Dolutegravir Disrupts Mouse Blood-Brain Barrier by Inducing Endoplasmic Reticulum Stress
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Dolutegravir (DTG) - based antiretroviral therapy is the contemporary first-line therapy to treat HIV infection. Despite its efficacy, mounting evidence has suggested a higher risk of neuropsychiatric adverse effect (NPAE) associated with DTG use with a limited understanding of the underlying mechanisms. Our laboratory has previously reported a toxic effect of DTG comparable to efavirenz in disrupting the blood-brain barrier (BBB) integrity in vitro and in vivo. The current study aimed to investigate, in vitro, the potential mechanisms involved in DTG toxicity. Methods Primary cultures of mouse brain microvascular endothelial cells were used as a robust rodent BBB cell model. The cells were treated with DTG at therapeutic relevant concentrations (2500, 3500, 5000 ng/ml) for 3–48 h with or without the presence of three endoplasmic reticulum (ER) sensor inhibitors (GSK2606414, 4µ8c, 4PBA). RNA-sequencing, qPCR, western blot analysis and cell stress assays (Ca2+ flux, H2DCFDA, TMRE, MTT) were performed. Results Our initial Gene Ontology (GO) analysis of RNA-Sequencing data revealed an enriched transcriptome signature of ER stress pathway in DTG treated cells. We further demonstrated that therapeutic concentrations of DTG significantly activated the ER stress sensor proteins (PERK, IRE1, p-IRE1) and downstream ER stress markers (eIF2α, p-eIF2α, Hspa5, Atf4, Ddit3, Ppp1r15a, Xbp1, spliced-Xbp1). In addition, DTG treatment resulted in a transient Ca2+ flux, an aberrant mitochondrial membrane potential, and a significant increase in reactive oxygen species in primary cultures of mouse brain microvascular endothelial cells. Furthermore, we found that prior cell treatment with 4PBA (a broad-spectrum ER stress inhibitor) significantly rescued DTG-induced downregulation of tight junction proteins (Zo-1, Ocln, Cldn5), whereas GSK2606414 (a PERK inhibitor) elicited the greatest protective effect on DTG-induced elevation of pro-inflammatory cytokines and chemokines (Il6, Il23a, Il12b, Cxcl1, Cxcl2). Conclusions The current study provides valuable insights into DTG toxicological cell mechanisms, which may serve as a potential explanation of DTG-associated NPAEs in the clinic.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».