Discovery of a CCR2-targeting pepducin therapy for chronic pain
Notice bibliographique
Résumé
Targeting the CCL2/CCR2 chemokine axis has been shown to be effective at relieving pain in rodent models of inflammatory and neuropathic pain, therefore representing a promising avenue for the development of non-opioid analgesics. However, clinical trials targeting this receptor for inflammatory conditions and painful neuropathies have failed to meet expectations and have all been discontinued due to lack of efficacy. To overcome the poor selectivity of CCR2 chemokine receptor antagonists, we generated and characterized the function of intracellular cell-penetrating allosteric modulators targeting CCR2, namely pepducins. In vivo, chronic intrathecal administration of the CCR2-selective pepducin PP101 was effective in alleviating neuropathic and bone cancer pain. In the setting of bone metastases, we found that T cells infiltrate dorsal root ganglia (DRG) and induce long-lasting pain hypersensitivity. By acting on CCR2-expressing DRG neurons, PP101 attenuated the altered phenotype of sensory neurons as well as the neuroinflammatory milieu of DRGs, and reduced bone cancer pain by blocking CD4+ and CD8+ T cell infiltration. Notably, PP101 demonstrated its efficacy in targeting the neuropathic component of bone cancer pain, as evidenced by its anti-nociceptive effects in a model of chronic constriction injury of the sciatic nerve. Importantly, PP101-induced reduction of CCR2 signaling in DRGs did not result in deleterious tumor progression or adverse behavioral effects. Thus, targeting neuroimmune crosstalk through allosteric inhibition of CCR2 could represent an effective and safe avenue for the management of chronic pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».