Impaired Cardiac AMPK (5′‐Adenosine Monophosphate‐Activated Protein Kinase) and Ca <sup>2+</sup> ‐Handling, and Action Potential Duration Heterogeneity in Ibrutinib‐Induced Ventricular Arrhythmia Vulnerability
Notice bibliographique
Résumé
Background We recently demonstrated that acute administration of ibrutinib, a Bruton's tyrosine kinase inhibitor used in chemotherapy for blood malignancies, increases ventricular arrhythmia (VA) vulnerability. A pathway of ibrutinib‐induced vulnerability to VA that can be modulated for cardioprotection remains unclear. Methods and Results The effects of ibrutinib on cardiac electrical activity and Ca 2+ dynamics were investigated in Langendorff‐perfused hearts using optical mapping. We also conducted Western blotting analysis to evaluate the impact of ibrutinib on various regulatory and Ca 2+ ‐handling proteins in rat cardiac tissues. Treatment with ibrutinib (10 mg/kg per day) for 4 weeks was associated with an increased VA inducibility (72.2%±6.3% versus 38.9±7.0% in controls, P <0.002) and shorter action potential durations during pacing at various frequencies ( P <0.05). Ibrutinib also decreased heart rate thresholds for beat–to–beat duration alternans of the cardiac action potential ( P <0.05). Significant changes in myocardial Ca 2+ transients included lower amplitude alternans ratios ( P <0.05), longer times‐to‐peak ( P <0.05), and greater spontaneous intracellular Ca 2+ elevations ( P <0.01). We also found lower abundance and phosphorylation of myocardial AMPK (5′‐adenosine monophosphate‐activated protein kinase), indicating reduced AMPK activity in hearts after ibrutinib treatment. An acute treatment with the AMPK activator 5‐aminoimidazole‐4‐carboxamide‐1‐β‐D‐ribofuranoside ameliorated abnormalities in action potential and Ca 2+ dynamics, and significantly reduced VA inducibility (37.1%±13.4% versus 72.2%±6.3% in the absence of 5‐aminoimidazole‐4‐carboxamide‐1‐β‐D‐ribofuranoside, P <0.05) in hearts from ibrutinib‐treated rats. Conclusions VA vulnerability inflicted by ibrutinib may be mediated in part by an impairment of myocardial AMPK activity. Pharmacological activation of AMPK may be a protective strategy against ibrutinib‐induced cardiotoxicity.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
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