Abstract B017: Loss of UXS1 selectively kills KEAP1 mutant cancer cell lines by depleting pyrimidines and inducing replication stress
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Kelch-like ECH Associated-Protein 1 (KEAP1) is the third most mutated gene in non-small cell lung cancer and is associated with poor prognosis. KEAP1 targets nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) for degradation, hence KEAP1-mutated tumors have elevated Nrf2 levels and constitutive expression of its transcriptional targets. To identify potential therapeutic targets for KEAP1 mutated tumors, we interrogated the cancer Dependency Map (DepMap) database and identified UDP Xylose Synthase 1 (UXS1) as a synthetic lethal interaction gene in KEAP1 mutated cancer cell lines. UXS1 is a critical protein for the glycosaminoglycan (GAG) synthesis on proteoglycans, converting UDP-glucuronic acid (UDPGA) to UDP-xylose. UDP glucose dehydrogenase (UGDH) is a transcriptional target of Nrf2 highly expressed in KEAP1-mutant tumors, which converts UDP-glucose to UDPGA. Upon UXS1 knock-down, depletion of UDP-xylose is seen in both KEAP1-mutant and wildtype cells, as expected, whereas rapid accumulation of UDPGA is only seen in the KEAP1-mutant setting. This metabolic roadblock causes a shortage of available UDP and other pyrimidines, resulting in slowed S-phase progression, stalled DNA replication fork marks, subsequent DNA damage, and significant loss in cell viability. Notably, dependency on UXS1 can be rescued by either knocking out UGDH to prevent UDPGA accumulation or by supplementation of cells with uridine or cytidine to restore the pyrimidine nucleotide pools by boosting pyrimidine salvage pathway. Finally, we show that DNA replication stress in UXS1-depleted cells renders them sensitive to clinical cell-cycle checkpoint inhibitors, opening a further window of therapeutically exploitable vulnerability. Citation Format: Timothy Hoffman, Melat Gebru, Aaron Boudreau, Fei Han, Kelly Foster-Duke, Jessica Gajda, Ngoc Vu, Bryson Bennett, Michael Kort, Brad Shotwell, Jonathan Hickson, Noel Wilsomn, David Stokoe. Loss of UXS1 selectively kills KEAP1 mutant cancer cell lines by depleting pyrimidines and inducing replication stress [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B017.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».