Abstract B019: Stearoyl-CoA desaturase is a synthetic lethal target in SMAD4-deficient cancers
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Mothers against decapentaplegic homolog 4, or SMAD4, is a member of the SMAD family of transcription factors that mediate TGF-β signal transduction. SMAD4 loss of function mutation or deletion is found in about 30% of PDAC and 15% of COAD and EAC patients, and it is associated with their poor prognosis. Over the past two decades, its tumor suppressor role has been elucidated, and the loss of SMAD4 is sufficient to promote tumorigenesis in multiple GEM models. To identify novel therapeutic vulnerabilities for SMAD4-deficient cancers, a CRISPR dropout screening approach was employed in SMAD4 isogenic PDAC models. We identified stearoyl-CoA desaturase, SCD, as a synthetic lethal target in SMAD4-deficient context. SCD is critical for de novo lipid biogenesis and catalyzes the rate-limiting step in the production of monounsaturated fatty acid. Genetic and pharmacologic studies in vitro confirmed this synthetic lethal relationship. Additionally, drug-anchored CRISPR dropout screening and RNA expression profiling demonstrated that accumulation of saturated fatty acid in response to SCD inhibition drives cytotoxicity in SMAD4-deficient cells. Mouse studies with CRISPR-based knockout of SCD and a well-characterized SCD inhibitor (A939572) demonstrated anti-tumor efficacy in SMAD4-mutant xenograft models. However, compared to genetic KO of SCD the pharmacological inhibitor was less effective at inhibiting tumor proliferation in vivo. Together, these data identify SCD as a selective vulnerability in SMAD4-mutant cancers. Citation Format: Alvin Z. Lu, Silvia Fenoglio, Hsin-Jung Wu, Yingnan P. Chen. Stearoyl-CoA desaturase is a synthetic lethal target in SMAD4-deficient cancers [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Expanding and Translating Cancer Synthetic Vulnerabilities; 2024 Jun 10-13; Montreal, Quebec, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Mol Cancer Ther 2024;23(6 Suppl):Abstract nr B019.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».