Defining melanoma combination therapies that provide senolytic sensitivity in human melanoma cells
Notice bibliographique
Résumé
Malignant Melanoma that resists immunotherapy remains the deadliest form of skin cancer owing to poor clinically lasting responses. Alternative like genotoxic or targeted chemotherapy trigger various cancer cell fates after treatment including cell death and senescence. Senescent cells can be eliminated using senolytic drugs and we hypothesize that the targeted elimination of therapy-induced senescent melanoma cells could complement both conventional and immunotherapies. We utilized a panel of cells representing diverse mutational background relevant to melanoma and found that they developed distinct senescent phenotypes in response to treatment. A genotoxic combination therapy of carboplatin-paclitaxel or irradiation triggered a mixed response of cell death and senescence, irrespective of BRAF mutation profiles. DNA damage-induced senescent melanoma cells exhibited morphological changes, residual DNA damage, and increased senescence-associated secretory phenotype (SASP). In contrast, dual targeted inhibition of Braf and Mek triggered a different mixed cell fate response including senescent-like and persister cells. While persister cells could reproliferate, senescent-like cells were stably arrested, but without detectable DNA damage and senescence-associated secretory phenotype. To assess the sensitivity to senolytics we employed a novel real-time imaging-based death assay and observed that Bcl2/Bcl-XL inhibitors and piperlongumine were effective in promoting death of carboplatin-paclitaxel and irradiation-induced senescent melanoma cells, while the mixed persister cells and senescent-like cells resulting from Braf-Mek inhibition remained unresponsive. Interestingly, a direct synergy between Bcl2/Bcl-XL inhibitors and Braf-Mek inhibitors was observed when used out of the context of senescence. Overall, we highlight diverse hallmarks of melanoma senescent states and provide evidence of context-dependent senotherapeutics that could reduce treatment resistance while also discussing the limitations of this strategy in human melanoma cells.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».