DIPG-92. IMMUNE ACTIVATION STUDIES WITH THE NEOANTIGEN-BASED PEPTIDE VACCINE RHSC-DIPGVAX DEMONSTRATE ANTIBODY-MEDIATED RESPONSES AND EPITOPE SPREADING IN PEDIATRIC PATIENTS WITH DIFFUSE INTRINSIC PONTINE GLIOMAS (DIPG)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND Approximately 80% of DIPGs carry gain-of-function lysine-to-methionine (K27M) mutations in histone H3 proteins that frequently co-occur with other protein aberrations, including p53, ACVR1, and PDGFRA. Because the DIPG microenvironment has few infiltrating immune cells, resolution of negative regulatory mechanisms through checkpoint blockade may be necessary to promote vaccine-induced anti-tumor responses. Accordingly, rHSC-DIPGVax is a neoantigen-based peptide vaccine combined with checkpoint inhibitors currently under investigation in clinical trial, NCT04943848. The vaccine contains 16 neoantigen peptides, QS-21 adjuvant, and recombinant heat shock protein, Hsc70. In this study, we investigate vaccine-induced antibody-mediated immunity and the phenomenon of epitope spreading, an extension of the immune response to secondary epitopes not directly targeted by the therapy, thus promoting distinct, individualized responses. METHODS rHSC-DIPGVax is administered every two weeks to patients with DIPG and blood is collected pre-treatment and prior to each dose. To investigate vaccine-induced immunoreactivity to neoantigens targeted by rHSC-DIPGVax, DIPG lysates resolved by two-dimensional gel electrophoresis are immunoblotted with pre- and post-vaccine patient plasma containing antibodies against vaccine antigens. Proteins are immunoprecipitated (IP) from DIPG lysates, followed by mass spectrometry (MS) identification and validation. RESULTS In eight subjects to date, vaccination with rHSC-DIPGVax consistently induces IgM and IgG antibodies against proteins directly targeted by the vaccine, including strong immunoreactivity to ACVR1. Furthermore, antibodies against several secondary proteins are also detected in post-vaccination plasma. Immunoblotting and IP-MS analysis identified several distinct candidates of epitope spreading, including the tumor antigens CEP290, DNAH3, HRNR, KDM6B, LAMA5, and TRPA1. CONCLUSIONS rHSC-DIPGVax induces antibody-mediated tumor-specific responses to DIPG neoantigens, including direct vaccine targets and secondary targets via intra- and inter-molecular epitope spreading. We also present an experimental protocol to investigate vaccine-induced immune activation. Our ongoing studies aim to validate epitope spreading candidates and determine the important biological correlates between antibody responses and clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».