IMMU-07. COMBINED PD1 AND LAG3 INHIBITION IN PRECLINICAL MODELS AND PATIENTS WITH DNA REPLICATION REPAIR DEFICIENT GLIOBLASTOMA (RRD-GBM): AN IRRDC STUDY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND RRD-GBM harbour high tumor mutation burden (TMB) and respond to anti-PD1 immune checkpoint inhibition (ICI). However, the majority ultimately progress, highlighting the need for combinatorial therapies for sustained immune-surveillance. METHODS We performed transcriptomic analyses of human RRD-GBM specimens for immune checkpoint expression, and accordingly, tested combined ICI in immunocompetent murine models. Based on these preclinical data, we treated refractory patients using a combination of anti-PD1 and anti-LAG3 through single-patient trials/ compassionate access. Complimentary immuno-genomic biomarker analyses including circulating tumor DNA (ctDNA) were performed to study mechanisms and track responses. RESULTS Human RRD-GBM (n=80) demonstrated high LAG3 expression, providing a strong rationale for targeting. We tested combined anti-PD1 and anti-LAG3 inhibition in three immunocompetent RRD-GBM murine models. In the anti-PD1-responsive (Nestin-Cre-MSH2LoxP/LoxP-POLES459F/+) model, combined inhibition resulted in universal tumor response and survival. In the anti-PD1 resistant models (Mlh1-/-/Nestin-Cre+/Trp53LoxP/LoxP and therapy-induced hypermutant ENU/Trp53-/- gliomas), the combination improved survival despite a lack of response to anti-PD1 monotherapy. Biologically, high LAG3 expression and exhaustion was observed in CD8 T-cells after treatment with anti-PD1, which was subsequently ablated by the addition of anti-LAG3. Serially transplanted mice showed response and improved survival to the combination, suggesting that resistance to anti-PD1 could be abrogated by the combination. Four patients with RRD-GBM who had failed anti-PD1 treatment were treated using the combination, resulting in objective radiological responses and prolonged ongoing survival in patients with RRD-GBM and high LAG3 expression. Tolerability was better than a previous study of combined CTLA4 and PD1 inhibition for similar patients. Correlation with paired immuno-genomic tumor analyses, flow-cytometry, T-cell receptor clonotype and CSF ctDNA are ongoing prospectively. CONCLUSION LAG3 is an effective target in refractory RRD-GBM. Combined inhibition with anti-PD1 inhibition demonstrated radiological response, prolonged survival and manageable toxicities in patients, and will be tested in future clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».