KRAS Promotes GLI2-Dependent Transcription during Pancreatic Carcinogenesis
Notice bibliographique
Résumé
Aberrant activation of GLI transcription factors has been implicated in the pathogenesis of different tumor types including pancreatic ductal adenocarcinoma. However, the mechanistic link with established drivers of this disease remains in part elusive. In this study, using a new genetically engineered mouse model overexpressing constitutively active mouse form of GLI2 and a combination of genome-wide assays, we provide evidence of a novel mechanism underlying the interplay between KRAS, a major driver of pancreatic ductal adenocarcinoma development, and GLI2 to control oncogenic gene expression. These mice, also expressing KrasG12D, show significantly reduced median survival rate and accelerated tumorigenesis compared with the KrasG12D only expressing mice. Analysis of the mechanism using RNA sequencing demonstrate higher levels of GLI2 targets, particularly tumor growth-promoting genes, including Ccnd1, N-Myc, and Bcl2, in KrasG12D mutant cells. Furthermore, chromatin immunoprecipitation sequencing studies showed that in these cells KrasG12D increases the levels of trimethylation of lysine 4 of the histone 3 (H3K4me3) at the promoter of GLI2 targets without affecting significantly the levels of other major active chromatin marks. Importantly, Gli2 knockdown reduces H3K4me3 enrichment and gene expression induced by mutant Kras. In summary, we demonstrate that Gli2 plays a significant role in pancreatic carcinogenesis by acting as a downstream effector of KrasG12D to control gene expression.
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».