Genetically Predicted IL-18 Inhibition and Risk of Cardiovascular Events: A Mendelian Randomization Study
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Inflammation is an emerging target for the prevention and treatment of cardiovascular disease (CVD). This drug-target Mendelian randomization (MR) study aimed to predict the on-target effects of IL-18 inhibition on CVD risk. Furthermore, we aimed to explore the effects of IL-18 inhibition on cardio-metabolic traits, cardiac structure, and function, and identify potential adverse outcomes. Methods We selected five independent circulating IL-18-lowering variants around the IL-18 gene locus from the Systematic and Combined AnaLysis of Olink Proteins (SCALLOP) consortium. We then performed two-sample MR analyses to investigate the association of genetically proxied IL-18-inhibition on downstream inflammatory markers, risk of CVD, cardiac magnetic resonance (CMR) imaging measurements of cardiac structure and function, cardiometabolic traits, and a selection of potential adverse effects. We utilized data from the UK Biobank, Cardiogram, GIGASTROKE, and other large genomic consortia (sample range: 3,301-1,320,016). Results Following correction for multiple comparisons, one standard deviation (SD) lower in genetically-predicted circulating IL-18 was associated with reductions in downstream biomarkers of IL-18 signaling, including C-reactive protein (SD change -0.02, 95% CI -0.03, -0.02), tumor necrosis factor (SD change -0.19, CI -0.25, -0.14), interferon-gamma (SD change -0.15, CI -0.22, -0.08), and CXCL10 (SD change -0.13, CI -0.16, -0.09). Lower genetically-predicted IL-18 levels were associated with reduced risk of cardioembolic stroke (Odds Ratio [OR] 0.85, CI 0.79-0.92), but not other stroke subtypes. Furthermore, lower genetically predicted IL-18 levels were associated with reduced risk of peripheral arterial disease (OR 0.91, CI 0.84-0.97), atrial fibrillation (OR 0.94, CI 0.89-0.99), and heart failure (OR 0.84, CI 0.77-0.92), as well as improvements in CMR traits, including a reduction in left atrial volume (β -0.02, CI -0.03, -0.00). Lower genetically-predicted IL-18 levels were associated with lower risk of chronic kidney disease, autoimmune diseases, a favorable cardio-metabolic profile, and higher odds of lung cancer, but not infections. Conclusions Our study provides genetic support that impaired IL-18 signaling may be causally associated with a lower risk of cardioembolic stroke, possibly mediated through prevention of cardiac re-modelling, heart failure and atrial fibrillation. IL-18 represents a potential target for anti-inflammatory therapy in stroke and CVD that warrants further investigation in clinical trials. Clinical Perspective What is new? Using multi-omic data, this Mendelian Randomization study provides evidence that IL-18 lowering is associated with a lower lifetime risk of cardiac remodeling, heart failure, and cardioembolic stroke. A significant proportion of the protective effect of impaired IL-18 signaling on cardioembolic stroke was mediated through a reduced risk of AF. What are the clinical implications? These data provide compelling evidence that the IL-18 signaling pathway is a promising druggable target for the treatment of heart failure and the prevention of cardioembolic stroke. Several monoclonal antibodies targeting IL-18 are in development for the treatment of atopic dermatitis and could be considered for re-purposing for cardiovascular disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,006 | 0,012 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».