Discovery of Two Highly Selective Structurally Orthogonal Chemical Probes for Activin Receptor-like Kinases 1 and 2
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Activin receptor-like kinases 1–7 (ALK1–7) regulate a complex network of SMAD-independent as well as SMAD-dependent signaling pathways. One of the widely used inhibitors for functional investigations of these processes, in particular for bone morphogenetic protein (BMP) signaling, is LDN-193189 . However, LDN-193189 has insufficient kinome-wide selectivity complicating its use in cellular target validation assays. Herein, we report the identification and comprehensive characterization of two chemically distinct highly selective inhibitors of ALK1 and ALK2, M4K2234 and MU1700, along with their negative controls. We show that both MU1700 and M4K2234 efficiently block the BMP pathway via selective in cellulo inhibition of ALK1/2 kinases and exhibit favorable in vivo profiles in mice. MU1700 is highly brain penetrant and shows remarkably high accumulation in the brain. These high-quality orthogonal chemical probes offer the selectivity required to become widely used tools for in vitro and in vivo investigation of BMP signaling.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».