Pharmacologic Inhibition of EIF4A Blocks NRF2 Synthesis to Prevent Osteosarcoma Metastasis
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Effective therapies for metastatic osteosarcoma (OS) remain a critical unmet need. Targeting mRNA translation in metastatic OS offers a promising option, as selective translation drives the synthesis of cytoprotective proteins under harsh microenvironmental conditions to facilitate metastatic competence. EXPERIMENTAL DESIGN: We assessed the expression levels of eukaryotic translation factors in OS, revealing the high expression of the eukaryotic initiation factor 4A1 (EIF4A1). Using a panel of metastatic OS cell lines and patient-derived xenograft (PDX) models, EIF4A1 inhibitors were evaluated for their ability to block proliferation and reduce survival under oxidative stress, mimicking harsh conditions of the lung microenvironment. Inhibitors were also evaluated for their antimetastatic activity using the ex vivo pulmonary metastasis assay and in vivo metastasis models. Proteomics was performed to catalog which cytoprotective proteins or pathways were affected by EIF4A1 inhibition. RESULTS: CR-1-31B, a rocaglate-based EIF4A1 inhibitor, exhibited nanomolar cytotoxicity against all metastatic OS models tested. CR-1-31B exacerbated oxidative stress and apoptosis when OS cells were co-treated with tert-butylhydroquinone, a chemical oxidative stress inducer. CR-1-31B potently inhibited OS growth in the pulmonary metastasis assay model and in experimental and spontaneous models of OS lung metastasis. Proteomic analysis revealed that tert-butylhydroquinone-mediated upregulation of the NRF2 antioxidant factor was blocked by co-treatment with CR-1-31B. Genetic inactivation of NRF2 phenocopied the antimetastatic activity of CR-1-31B. Finally, the clinical-grade EIF4A1 phase-1-to-2 inhibitor, zotatifin, similarly blocked NRF2 synthesis and the OS metastatic phenotype. CONCLUSIONS: Collectively, our data reveal that pharmacologic targeting of EIF4A1 is highly effective in blocking OS metastasis by blunting the NRF2 antioxidant response.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».