Epigenomic anomalies in induced pluripotent stem cells from Alzheimer’s disease cases
Notice bibliographique
Résumé
SUMMARY Reprogramming of adult somatic cells into induced pluripotent stem cells (iPSCs) resets the aging clock. However, primed iPSCs can retain cell-of-origin epigenomic marks, especially those linked to heterochromatin and lamina-associated regions. Here we show that iPSCs produced from dermal fibroblasts of late-onset sporadic Alzheimer’s disease (AD) cases retain epigenomic anomalies that supersede developmental defects and neurodegeneration. When compared to iPSCs from elderly controls, AD iPSCs show reduced BMI1 expression, lower H3K9me3 levels, and an altered DNA methylome. Gene Ontology analysis of differentially methylated DNA regions (DMRs) reveals terms linked to cell-cell adhesion and synapse, with the cognitive resilience-associated MEF2 family of transcription factors being the most enriched at DMRs. Upon noggin exposure, AD iPSCs show lesser efficient neural induction and forebrain specification, together with increased ZIC2, ZIC5 and WNT-related gene expression. Long-term AD neuronal cultures present a dedifferentiation and loss-of-cell identity phenotype. Despite these epigenomic anomalies, AD iPSCs generate cortical neurons in normal proportion and readily form cerebral organoids developing amyloid and Tau pathology. BMI1 overexpression in AD neurons mitigates amyloid and tau accumulation, heterochromatin fragmentation, and G4 DNA induction. These findings implicate reprogramming resistant epigenomic anomalies or uncharacterized genetic alterations working in trans on the epigenome in AD pathophysiology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».