Abstract A060 Investigating underlying efficacy and mechanism of action of the KIF11 inhibitor filanesib in Ewing and clear cell sarcomas
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ewing (ES) and clear cell (CCS) sarcomas are bone and soft tissue malignances and in advanced and relapsed disease overall survival rates remain dismal. For metastatic ES, five-year survival rates are between 15% and 30%. In CCS, the five-year survival rates are between 30% and 67%. Accordingly, there is a critical need for the development of novel targeted therapeutics for the treatment of these rare cancers. Both cancers are driven by fusion proteins; EWS-FLI1 in ES and EWS-ATF1 in CCS, which arise from separate chromosomal translocations: t(11;22)(q24;q12) and t(12;22)(q13;q12) respectively. Current approaches for developing new treatments focus on targeting the fusion proteins or their downstream targets. We performed a small molecule compound library screen of clinically used drugs and identified ES and CCS cells to be extremely sensitive to filanesib, a kinesin spindle protein (KIF11) inhibitor. KIF11 is known to play roles in cell cycle progression and mitotic spindle stability. Our preclinical efficacy studies demonstrated that filanesib promotes potent tumor growth inhibition in both EWS-FLI1 and EWS-ATF1 xenograft models in mice. We are currently investigating the mechanism underlying the relationship between KIF11 and EWS-FLI1 and EWS-ATF1. Prior studies have identified KIF11 within a EWS-ATF1 transcriptional complex and KIF11 has been shown to interact with the histone acetyltransferase (HAT) p300/CBP-Associated Factor (PCAF). HATs are necessary components for chromatin remodeling, which the oncogenic fusion proteins regulate. Future research directions involve elucidating the role of KIF11 in regulating the EWS-ATF1 and EWS-FlI1 transcriptional complexes. Additionally, to further improve the therapeutic response to filanesib, we are investigating potential synergistic relationships with other compounds. This work has been supported in part by the Flow Cytometry and the Molecular Genomics Cores at the H. Lee Moffitt Cancer Center & Research Institute, a comprehensive cancer center designated by the National Cancer Institute and funded in part by Moffitt’s Cancer Center Support Grant (P30-CA076292) Citation Format: Hannah L. Walker-Mimms, Nicole Londono, Yi Liao, Neelkamal Chaudhary, Mingxiang Teng, Fumi Kinose, Xueli Li, Andrii Monastyrskyi, Uwe Rix, Derek Duckett. Investigating underlying efficacy and mechanism of action of the KIF11 inhibitor filanesib in Ewing and clear cell sarcomas [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A060.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».