Abstract PR003: Canada’s path towards proteome guided therapies and advanced molecular pathology in pediatric precision oncology
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Molecularly targeted precision treatments have significant potential to improve therapy options for hard-to-treat cancers and reduce late effects in general. Genome sequencing has laid the foundation for precision medicine, yet, clinical success remains moderate. Identifying therapeutic targets at the protein and pathway level holds great promise, but may be considered complex. This is particularly true for smaller centres without local proteomics expertise, raising concern of new access barriers and increased inequity. Here, we present a road map for the nation-wide integration of pre-clinical proteomics evidence into pediatric precision oncology and provide proof of concept for proteome guided therapies. Within the Canadian Pediatric Cancer Consortium - ACCESS (Advancing Childhood Cancer Experience, Science & Survivorship) and the PROFYLE study (Precision Oncology for Young peopLE) we establish a federated proteomics platform and a National Molecular Pathology Board to promote equitable access to proteomics analyses and other innovative but not universally available molecular tests. As proof of concept, we describe the case of an adolescent with metastatic, progressive spindle epithelial tumor with thymus-like differentiation (SETTLE) and evaluate how quantitative proteome profiling can identify treatment options not apparent at the genome or transcript level. Mass spectrometric proteome analysis of macro-dissected tumor and adjacent normal from formalin fixed paraffin embedded sections was completed within two weeks of biopsy and identified key proteins involved in one-carbon metabolism, including SHMT2 and DHFR as possible targets for single or combination therapy. SHMT2 levels were validated and compared across various tumors by immunohistochemistry and the response to SHMT2 inhibition by sertraline was tested in chicken chorioallantoic membrane (CAM) and larval zebrafish xenografts generated from the patient. Following failure of cytotoxic chemotherapy and second-line sorafenib treatment, a monotherapy trial was initiated by the patient. Treatment was stopped after 8 weeks following evidence of a moderate reduction in growth rate but overall progressive disease. Possible combination therapies were evaluated further in the patient-derived models. Significance: Overall, we demonstrate that pre-clinical proteomics analysis and validation can be conducted in a clinically meaningful timeframe and has provided supportive pre-clinical data to support medical decision-making in one case of a rare progressive malignancy. To determine if this is generalizable, we further outline a road map for advancing access to pre-clinical proteomics and innovative molecular assays across Canada. Citation Format: Georgina Barnabas, Tariq Bhat, V. Goebeler, P. Leclair, C. Maxwell, G. Reid, D. L. Senger, J. A. Chan, N. Azzam, N. Melong, J. N. Berman, S Parker, J. Bush, C. Strahlendorf, R. Deyell, C. J. Lim, PROFYLE Program, Philipp F. Lange. Canada’s path towards proteome guided therapies and advanced molecular pathology in pediatric precision oncology [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr PR003.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,010 | 0,012 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,005 | 0,005 |
| Communication savante | 0,007 | 0,003 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,005 |
| Intégrité de la recherche | 0,003 | 0,007 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,015 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».