Abstract A001: PAX3-FOXO1-induced transcriptional dysregulation in rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The survival rate for high-risk rhabdomyosarcoma (RMS) has not increased above 20% in the last thirty years. This insufficiency persists despite thorough molecular characterization of existing models and patient tumors, which has demonstrated that the most challenging RMS tumors harbor chromosomal translocations generating PAX3-FOXO1 (P3F) or PAX7-FOXO1 (P7F) oncofusion transcription factors. The presence of P3/7F largely explains the alveolar subtype of RMS. However, the molecular mechanisms by which P3/7F drives tumor onset and the extent to which they are required after establishment of RMS remain unclear. In recent work, we challenged the dogma that fusion-positive RMS arises from incompletely differentiated muscle cells by demonstrating that P3F-bearing endothelial precursors form RMS tumors ex vivo and in vivo. This observation proposes an explanation for why RMS is observed throughout the body including in sites devoid of skeletal muscle. Here, we describe a novel constructionist model of RMS in which the P3F protein is added to induced pluripotent stem cell-derived endothelial precursors. The inducible alveolar rhabdomyosarcoma (iARMS) system faithfully recapitulates tumor-relevant aspects of RMS biology, including histology, tumor-formation, and the upregulation of signature expression programs. P3F expression during endothelial-directed differentiation blocked endothelial maturation and reprogrammed cell identity toward skeletal muscle-like cells that form ARMS tumors in mice. The iARMS system reproducibly generates RMS over a 15-day timecourse, providing a unique model to examine gene-regulatory dynamics induced by P3F during RMS transformation. In addition to the expected upregulation of hallmark RMS factors, including MYOD1 and MYF6, we observed a cadre of additional transcription factor proteins that were induced and may contribute to transformation, as well as signature endothelial genes that became downregulated. P3F activated a set of enhancers that drove these expression patterns. P3F induced specific genetic dependencies in iARMS cells as observed in knockout screens. Our results define the fundamental cell identity changes underpinning P3F-induced transformation into FP-RMS and nominate collaborative transcription and non-transcription proteins that might be vulnerable to therapeutic attack. Citation Format: Bradley T. Stevens, Yang Zhang, Randolph K. Larsen, Grace E. Adkins, Jack D. Hopkins, Darden W. Kimbrough, Matthew R. Garcia, Mark E. Hatley, Brian J. Abraham. PAX3-FOXO1-induced transcriptional dysregulation in rhabdomyosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A001.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».