Abstract A072 The PIK3CA/AKT pathway drives therapy resistance in rhabdomyosarcoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Olaparib and temozolomide (OT) combination therapy is in clinical trial evaluation for adolescent rhabdomyosarcoma (RMS) muscle cancers. Unfortunately, resistance to OT has been reported in other cancers, with no counterstrategies available. Using preclinical mouse xenograft experiments, we show that OT is effective at curbing RMS growth, yet a subset of tumors develop resistance that is associated with transcriptomic changes that occur in the absence of recurrent genomic mutation. Importantly, a vast majority of resistant RMS models upregulate the PIK3CA/AKT pathway, which in turn activates NRF2 transcription factor phosphorylation and subsequent transcriptional expression of multidrug resistance ABC transport proteins that rapidly efflux drugs from cells. Using dynamic real-time imaging of tumor growth and assessing drug responses at single-cell resolution in human cell line models, we found that the PIK3CA inhibitor alpelisib re-sensitized resistant RMS cells to OT therapy by suppressing the expression of ABC transport proteins. Excitingly, RMS uses the same PIK3CA/AKT pathway activation to drive resistance to standard-of-care combination therapy vincristine, actinomycin D, and cyclophosphamide (VAC) and the combination of OT + alpelisib effectively killed VAC-resistant RMS. Alpelisib also re-sensitized resistant RMS to chemotherapy in preclinical xenograft mouse models resulting in reduced tumor burden and extended disease-free survival. Our work defines a common resistance pathway in RMS and has credentialled a new preclinical strategy to kill therapy-resistant RMS. Citation Format: Yueyang Wang, Qiqi Yang, Chuan Yan, David M. Langenau. The PIK3CA/AKT pathway drives therapy resistance in rhabdomyosarcoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A072.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».