Abstract A075 GD2-SADA, a bispecific fusion protein that forms self-assembling and disassembling (SADA), GD2-avid tetramers with high affinity for chelated radiolanthanides
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: High-risk neuroblastoma (HRNB) has an especially poor prognosis, underscoring the need for improved treatment strategies. Two-step pretargeted radioimmunotherapy (PRIT) is an investigational approach designed to deliver cytotoxic radiation to cancer cells and limit off-target exposure. GD2-SADA PRIT uses GD2-SADA, a bispecific fusion protein that binds the glycolipid GD2 and radionuclides chelated to tetraxetan (DOTA). The protein contains a p53-derived tetramerization domain that drives the SADA of GD2-SADA tetramers, which have 4 distinct GD2 binding sites. Previous studies have shown that, in the 1st step, nonradiolabeled GD2-SADA tetramers are infused and bind with high avidity to GD2+ cells, at levels that in vitro results suggest are ∼50-fold greater than GD2-SADA mutants unable to self-assemble. Tetramer assembly and disassembly are in dynamic equilibrium, with disassembly yielding renally cleared monomers. In the 2nd step, the DOTA-chelated radioactive payload is infused and binds to GD2-SADA on GD2+ tumors, where it delivers ionizing radiation. In a xenograft model of NB, GD2-SADA PRIT with Lu177-DOTA demonstrated potent anti-tumor responses. Here, we report results from in vitro analyses describing the SADA properties of GD2-SADA and the high-affinity binding of GD2-SADA to Tb-DOTA. Methods: Real-time binding kinetics and binding affinities of the Tb-DOTA complex (association [ka] and dissociation [kd] rate constants and equilibrium constant (KD) were evaluated using Biacore Surface Plasmon Resonance (SPR) technology and compared with positive (Lu-DOTA) and negative (empty DOTA) controls. Disassembly of GD2-SADA was characterized over concentrations ranging from 5-200nM. Briefly, diluted GD2-SADA solutions were prepared in PBS equilibrated at 37°C for ≤180 min, after which an equilibrium was reached, and the distribution of tetramers and monomers was measured using a Refeyn TwoMP instrument. Results: SPR kinetic analysis demonstrated tight binding interactions between GD2-SADA and Tb-DOTA (kd=3.1E-3 1/s; ka=2.7E5 1/Ms; KD=12nM) comparable to Lu-DOTA (kd=8.6E-3 1/s; ka=4.5E5 1/Ms; KD=19nM). The empty DOTA, by contrast, showed response levels comparable to blank samples. Mass photometry demonstrated a concentration-dependent shift in the distribution of GD2-SADA tetramers, from 88% to 32% at 200 and 5nM GD2-SADA, respectively. The change in distribution patterns followed a logarithmic profile with a plateau observed above ∼100nM, and an equivalent distribution of 50% tetramers and 50% monomers observed at 12nM GD2-SADA. Conclusions: GD2-SADA demonstrated high-affinity binding to Tb-DOTA, a chelated lanthanide metal with multiple medical isotopes of potential benefit for targeted radiotherapy. The time- and concentration-dependent disassembly of GD2-SADA tetramers has informed ongoing PK/PD modeling and initial dosing in Trial 1001 (NCT05130255), a first-in-human, phase 1 trial of GD2-SADA PRIT with Lu177-DOTA in adolescent and adult patients with GD2+ solid tumors, with Trial 1002 planned for pediatric patients with HRNB. Citation Format: Nico Liebenberg, Johannes Nagel, Michael S. Windahl, Hannah Paar, Simon Gaderer, Brian H. Santich. GD2-SADA, a bispecific fusion protein that forms self-assembling and disassembling (SADA), GD2-avid tetramers with high affinity for chelated radiolanthanides [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr A075.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».