Abstract B081: EWS::FLI1 alters DNA damage induced protein dynamics at the RNAPII CTD
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Ewing sarcoma (EwS) is an aggressive pediatric bone cancer with limited treatment options, highlighting a drastic need for novel therapeutics. EwS is driven by translocation of the EWSR1 low complexity domain and most often the DNA binding domain of FLI1, making up the oncogenic fusion protein EWS::FLI1. Accumulating evidence suggests that EWS::FLI1 alters the biophysical properties of EWS and EWS::FLI1 phase separated condensates. We have previously shown that EWS::FLI1 prevents the release of the double strand break (DSB) repair protein BRCA1 from RNA Polymerase II (RNAPII) complexes, inhibiting BRCA1 mediated DSB repair. However, how EWS::FLI1 alters protein dynamics at the RNAPII complexes is not understood. In this work we show that EWS::FLI1 co-localization to RNAPII C-Terminal Domain (CTD) protein hubs causes enhanced phase separation, imitating a hardening of RNAPII CTD condensates. Additionally, we find that treatment with DNA damaging agents decreases BRCA1 occupancy at RNAPII CTD protein hubs. Expression of EWS::FLI1 in this in cellulo system suggests inhibition of BRCA1 release from RNAPII phase separated entities upon DNA damage. Overall, this data indicates that EWS::FLI1 mediated changes in phase state alters heterotypic protein-protein interactions at the RNAPII complexes. Furthermore, we find that RNAPII CTD phase separated entities are refractory to THZ1 drug treatment. This underscores the physiological significance condensate biology plays in drug efficacy and drug resistance. In conclusion, our results prompt further investigation into EWS::FLI1 affects on protein-protein interactions at RNAPII condensates. Our findings are novel as we look at heterotypic phase condensate biology in cellulo, whereas most phase studies are conducted in vitro and focus on homotypic interactions. Moreover, though much work was conducted on BRCA1 and RNAPII interaction and damage-induced release in the 1990s and early 2000s, little is understood about the relationship of BRCA1 and RNAPII and certainly not in the context of EWS::FLI1. Importantly, this work provides a basis for the physiological role of condensate biology in EWS::FLI1 mediated BRCA1 and RNAPII protein-protein dynamics. Citation Format: Aiola Stoja, Xiaoping Xu, David S Libich, Alexander J. R. Bishop. EWS::FLI1 alters DNA damage induced protein dynamics at the RNAPII CTD [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Advances in Pediatric Cancer Research; 2024 Sep 5-8; Toronto, Ontario, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Cancer Res 2024;84(17 Suppl):Abstract nr B081.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».