I001 Cas9 nickase-mediated contraction of CAG repeats in Huntington’s disease
Notice bibliographique
Résumé
Huntington’s disease (HD) is a hereditary neurodegenerative disease characterized by debilitating cognitive and motor symptoms. It is caused by the expansion of a CAG repeat in the exon 1 of the huntingtin (HTT) gene, and it remains without an effective disease modifying treatment. Because the size of the repeat tract accounts for most of the variation in disease severity, preventing expansions or contracting them presents an attractive therapeutic avenue. Typical gene editing approaches aim to excise the mutant allele, or affect both alleles, both of which are error-prone processes which may have undesirable consequences. Additionally, allele-specific approaches based on single-nucleotide polymorphisms only currently benefit a minority of patients. To overcome these challenges, we employ a CRISPR-Cas9 nickase which targets the CAG repeat tract itself which leads to efficient contractions in HD patient-derived neurons and astrocytes (figure 1). Moreover, nickase system induce contraction in DMKP1 locus in DM1 patient-derived neurons. Using single-cell DNA sequencing, PCR-free whole genome sequencing, and targeted long-read sequencing of the HTT locus, we found no off-target mutations above background in neurons and astrocytes. Furthermore, we delivered the Cas9 nickase and sgRNA stereotactically to a mouse model of Huntington’s disease using adeno-associated viruses and found contractions accumulating in vivo in over half of the infected cells over a period of 5 months. Importantly, the nickase induced contractions in the expanded allele to non-pathological CAG repeat length. We also found that the Cas9 nickase was prone to silencing, further improving the safety of the approach. Our results provide the proof of concept for using the Cas9 nickase to contract the repeat tract safely in multiple cell types and diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».