Implication de la voie de signalisation Hippo/YAP dans la résistance acquise au paclitaxel du cancer pulmonaire
Notice bibliographique
Résumé
Contexte : Le cancer du poumon est le cancer le plus fréquent et aussi le plus mortel dans le monde. La protéine YAP (Yes-associated protein) est un oncogène activé par une cascade de phosphorylation de la voie Hippo. Il a été démontré que YAP est souvent régulée à la hausse ou localisée au niveau nucléaire dans les cancers humains agressifs. Ce travail étudie l'effet de nouveaux inhibiteurs de l'interaction YAP/TEAD conçus par Inventiva Pharma dans des cellules cancéreuses pulmonaires ou mésothéliales et en particulier leur effet sur la chimiosensibilité au paclitaxel. Méthodes : Nous avons étudié l'effet du composé CV2640, seul ou en combinaison, sur la localisation et l'activité de YAP en réalisant des tests d'immunofluorescence et luciférase dans plusieurs lignées cellulaires (A549, HCC827 pour les deux tests et PC-9, HCC4006, H2052 pour le test de la luciférase). L'effet thérapeutique anti-métastatique du CV2640 a été évalué dans un test de cicatrisation sur les lignées cellulaires A549 et H2052. Nous avons également analysé les profils transcriptomiques des lignées cellulaires A549 parentales et résistantes au paclitaxel par séquençage de l'ARN. Nous avons calculé la concentration inhibitrice médiane (IC50) du paclitaxel et du trametinib pour évaluer l'efficacité du CV2640 sur la lignée cellulaire A549. Enfin, nous avons utilisé un système de puce microfluidique 3D pour étudier l'effet d'une combinaison de CV et de paclitaxel sur la lignée cellulaire A549 et sur des cellules tumorales provenant d'une tumeur fraîche de cancer du poumon. Résultats : L'activité YAP est apparue significativement plus élevée dans nos lignées résistantes au paclitaxel (p<0,01 ; pour les lignées cellulaires A549 et HCC827 ; test de Student-t). Le composé CV2640 a entrainé une diminution de l'activité YAP sur nos lignées A549, PC9 et H2052 (p<0,1, test de Wilcoxon, n=5 pour H2052 et n=7 pour PC9 et A549), et une réduction du signal nucléaire de YAP dans nos cellules A549 et HCC827 (p<0,001, test de Student, n=3). Les tests de cicatrisation indiquent que le composé CV2640 a significativement altéré la motilité cellulaire dans les lignées A549 et H2052 (p<0,5 pour A549 et p<0,001 pour H2052, test t de Student, n=3). De plus, la combinaison du composé CV2640 avec d'autres médicaments utilisés dans la chimiothérapie standard, tels que le paclitaxel et le trametinib, améliore sa réponse cytotoxique in vitro : les IC50 du paclitaxel et du trametinib sont significativement plus faibles en présence du composé CV2640 dans les cellules A549 (respectivement p<0,05, n=4, Mann-Whitney et p<0,05, n=3, Student t-test). L'analyse transcriptomique différentielle des lignées cellulaires A549 parentales et résistantes au paclitaxel par séquençage de l'ARN révèle un transcriptome massivement dérégulé. De plus, de nombreux gènes cibles de YAP/TEAD sont significativement diminués dans nos cellules résistantes en présence du CV2640 (p<0,05, test t à deux échantillons de Welch). Enfin, l'utilisation du système microfluidique 3D " organ on chip " nous a permis de confirmer l'effet cytotoxique de la combinaison de 100nM de paclitaxel et 20mM de CV2640 sur nos cellules A549 résistantes par rapport à la condition contrôle A549 résistante avec 20nM de paclitaxel (p=0,02, n=3, 2way ANOVA). Cette combinaison semble aussi être également prometteuse sur des cellules cancéreuses provenant d'une tumeur fraîche (une seule tumeur - pas d'analyse statistique). Conclusions : Nous avons confirmé la corrélation entre YAP et la chimiorésistance au paclitaxel. En outre, le composé CV2640 semble avoir une synergie claire avec d'autres chimiothérapies et YAP pourrait donc être une cible prometteuse pour le traitement du cancer du poumon.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».