Implication de la voie de signalisation Hippo/YAP dans la résistance acquise au paclitaxel du cancer pulmonaire
Bibliographic record
Abstract
Contexte : Le cancer du poumon est le cancer le plus fréquent et aussi le plus mortel dans le monde. La protéine YAP (Yes-associated protein) est un oncogène activé par une cascade de phosphorylation de la voie Hippo. Il a été démontré que YAP est souvent régulée à la hausse ou localisée au niveau nucléaire dans les cancers humains agressifs. Ce travail étudie l'effet de nouveaux inhibiteurs de l'interaction YAP/TEAD conçus par Inventiva Pharma dans des cellules cancéreuses pulmonaires ou mésothéliales et en particulier leur effet sur la chimiosensibilité au paclitaxel. Méthodes : Nous avons étudié l'effet du composé CV2640, seul ou en combinaison, sur la localisation et l'activité de YAP en réalisant des tests d'immunofluorescence et luciférase dans plusieurs lignées cellulaires (A549, HCC827 pour les deux tests et PC-9, HCC4006, H2052 pour le test de la luciférase). L'effet thérapeutique anti-métastatique du CV2640 a été évalué dans un test de cicatrisation sur les lignées cellulaires A549 et H2052. Nous avons également analysé les profils transcriptomiques des lignées cellulaires A549 parentales et résistantes au paclitaxel par séquençage de l'ARN. Nous avons calculé la concentration inhibitrice médiane (IC50) du paclitaxel et du trametinib pour évaluer l'efficacité du CV2640 sur la lignée cellulaire A549. Enfin, nous avons utilisé un système de puce microfluidique 3D pour étudier l'effet d'une combinaison de CV et de paclitaxel sur la lignée cellulaire A549 et sur des cellules tumorales provenant d'une tumeur fraîche de cancer du poumon. Résultats : L'activité YAP est apparue significativement plus élevée dans nos lignées résistantes au paclitaxel (p<0,01 ; pour les lignées cellulaires A549 et HCC827 ; test de Student-t). Le composé CV2640 a entrainé une diminution de l'activité YAP sur nos lignées A549, PC9 et H2052 (p<0,1, test de Wilcoxon, n=5 pour H2052 et n=7 pour PC9 et A549), et une réduction du signal nucléaire de YAP dans nos cellules A549 et HCC827 (p<0,001, test de Student, n=3). Les tests de cicatrisation indiquent que le composé CV2640 a significativement altéré la motilité cellulaire dans les lignées A549 et H2052 (p<0,5 pour A549 et p<0,001 pour H2052, test t de Student, n=3). De plus, la combinaison du composé CV2640 avec d'autres médicaments utilisés dans la chimiothérapie standard, tels que le paclitaxel et le trametinib, améliore sa réponse cytotoxique in vitro : les IC50 du paclitaxel et du trametinib sont significativement plus faibles en présence du composé CV2640 dans les cellules A549 (respectivement p<0,05, n=4, Mann-Whitney et p<0,05, n=3, Student t-test). L'analyse transcriptomique différentielle des lignées cellulaires A549 parentales et résistantes au paclitaxel par séquençage de l'ARN révèle un transcriptome massivement dérégulé. De plus, de nombreux gènes cibles de YAP/TEAD sont significativement diminués dans nos cellules résistantes en présence du CV2640 (p<0,05, test t à deux échantillons de Welch). Enfin, l'utilisation du système microfluidique 3D " organ on chip " nous a permis de confirmer l'effet cytotoxique de la combinaison de 100nM de paclitaxel et 20mM de CV2640 sur nos cellules A549 résistantes par rapport à la condition contrôle A549 résistante avec 20nM de paclitaxel (p=0,02, n=3, 2way ANOVA). Cette combinaison semble aussi être également prometteuse sur des cellules cancéreuses provenant d'une tumeur fraîche (une seule tumeur - pas d'analyse statistique). Conclusions : Nous avons confirmé la corrélation entre YAP et la chimiorésistance au paclitaxel. En outre, le composé CV2640 semble avoir une synergie claire avec d'autres chimiothérapies et YAP pourrait donc être une cible prometteuse pour le traitement du cancer du poumon.
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How this classification was reachedexpand
Full frame machine prediction
Teacher imitationNot calibrated prevalence, not ground truth. Human validation pending. The Gemma side is a direct model label for every work in the frame, read from the title-only record. The Codex side is a classifier learned from the 10,348 direct Codex labels and calibrated to design-weighted sample rates; fields without enough sample support carry no Codex call. Candidate is the union of the two sides; consensus is their intersection. These outputs are machine_predicted_unvalidated and are not human labels.
Distilled classifier scores by category (both heads)
| Category | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Metaresearch | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (narrow) | 0.000 | 0.000 |
| Meta-epidemiology (broad) | 0.000 | 0.000 |
| Bibliometrics | 0.000 | 0.000 |
| Science and technology studies | 0.000 | 0.000 |
| Scholarly communication | 0.001 | 0.000 |
| Open science | 0.000 | 0.000 |
| Research integrity | 0.001 | 0.001 |
| Insufficient payload (model declined to judge) | 0.002 | 0.000 |
Machine scores (provisional)
The two teacher heads of the student model, read on this work. A score orders the frame for review; it never asserts a category, and the validation status ships verbatim with every row.
Baseline scores from an immature model (maturity gate not passed, 7 training rounds). Scores rank; they never assert a category.
score_only:v0-immature-baseline · verbatim from the scoring run: score_only means the number may rank works, and no category label ships from itClassification
machine, unvalidatedMachine predicted; a candidate call from one source (direct Gemma or distilled Codex), not a consensus.
How this classification was reached, model by model and score by score, is at the end of the page under "How this classification was reached".