Antiviral Mechanisms and Preclinical Evaluation of Amantadine Analogs that Continue to Inhibit Influenza A Viruses with M2 <sup>S31N</sup> -Based Drug Resistance
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To better manage seasonal and pandemic influenza infections, new drugs are needed with enhanced activity against contemporary amantadine- and rimantadine-resistant influenza A virus (IAV) strains containing the S31N variant of the viral M2 ion channel (M2 S31N ). Here we tested 36 amantadine analogs against a panel of viruses containing either M2 S31N or the parental, M2 S31 wild-type variant (M2 WT ). We found that several analogs, primarily those with sizeable lipophilic adducts, inhibited up to three M2 S31N -containing viruses with activities at least 5-fold lower than rimantadine, without inhibiting M2 S31N proton currents or modulating endosomal pH. While M2 WT viruses in passaging studies rapidly gained resistance to these analogs through the established M2 mutations V27A and/or A30T, resistance development was markedly slower for M2 S31N viruses and did not associate with additional M2 mutations. Instead, a subset of analogs, exemplified by 2-propyl-2-adamantanamine ( 38 ), but not 2-(1-adamantyl)piperidine ( 26 ), spiro[adamantane-2,2’-pyrrolidine] ( 49 ), or spiro[adamantane-2,2’-piperidine] ( 60 ), inhibited cellular entry of infectious IAV following pre-treatment and/or H1N1 pseudovirus entry. Conversely, an overlapping subset of the most lipophilic analogs including compounds 26 , 49 , 60 , and others, disrupted viral M2-M1 protein colocalization required for intracellular viral assembly and budding. Finally, a pilot toxicity study in mice demonstrated that 38 and 49 were tolerated at doses approaching those of amantadine. Together, these results indicate that amantadine analogs act on multiple, complementary mechanisms to inhibit replication of M2 S31N viruses. Highlights - Current IAVs have M2 mutations that confer resistance to amantadine and rimantadine - Several amantadine analogs inhibit these viruses without acting on M2 proton currents - Alternative antiviral targets include IAV entry and M2-M1 protein colocalization - Amantadine analogs are also tolerated in mice - Future amantadine antivirals could simultaneously act on multiple IAV mechanisms
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».