Phosphoproteomics predict response to midostaurin plus chemotherapy in independent cohorts of FLT3-mutated acute myeloid leukaemia
Notice bibliographique
Résumé
Background Acute myeloid leukaemia (AML) is a bone marrow malignancy with poor prognosis. One of several treatments for AML is midostaurin combined with intensive chemotherapy (MIC), currently approved for FLT3 mutation-positive ( FLT3-MP ) AML. However, many patients carrying FLT3 mutations are refractory or experience an early relapse following MIC treatment, and might benefit more from receiving a different treatment. Development of a stratification method that outperforms FLT3 mutational status in predicting MIC response would thus benefit a large number of patients. Methods We employed mass spectrometry phosphoproteomics to analyse 71 diagnosis samples of 47 patients with FLT3-MP AML who subsequently received MIC. We then used machine learning to identify biomarkers of response to MIC, and validated the resulting predictive model in two independent validation cohorts (n = 20). Findings We identified three distinct phosphoproteomic AML subtypes amongst long-term survivors. The subtypes showed similar duration of MIC response, but different modulation of AML-implicated pathways, and exhibited distinct, highly-predictive biomarkers of MIC response. Using these biomarkers, we built a phosphoproteomics-based predictive model of MIC response, which we called MPhos. When applied to two retrospective real-world patient test cohorts (n = 20), MPhos predicted MIC response with 83% sensitivity and 100% specificity (log-rank p < 7∗10 −5 , HR = 0.005 [95% CI: 0–0.31]). Interpretation In validation, MPhos outperformed the currently-used FLT3 -based stratification method. Our findings have the potential to transform clinical decision-making, and highlight the important role that phosphoproteomics is destined to play in precision oncology. Funding This work was funded by Innovate UK grants (application numbers: 22217 and 10054602) and by Kinomica Ltd.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».