Single-cell RNA Sequencing Revealed Fibro-adipogenic Progenitors As The Major Contributor To Radiation-induced Skeletal Muscle Fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Radiation therapy causes skeletal muscle atrophy, and fibrosis in cancer survivors due to alterations in skeletal muscle mononuclear cells. However, a lack of mechanistic understanding hinders effective therapies on skeletal muscle side effects of radiation. PURPOSE: To identify transcriptional changes at the single-cell level induced by radiation and how these changes may influence cell-cell communication within skeletal muscle in a murine model of therapeutic radiation. METHODS: A fractionated radiation dose (8.2 Gray/dose) was administered for three alternating days to one hindlimb of C57Bl/6 J male mice age five weeks (IR). The rest of the body was lead-shielded, and the contralateral limb was used as a non-IR control (CON). Single-cell RNA sequencing was performed at 24 hours and 56-days post-IR. RESULTS: Transcriptomic profiling revealed 13 distinct cell populations, including muscle satellite cells (MuSCs), fibro-adipogenic progenitors (FAPs), and macrophages. A deep quiescent MuSC population expressing CD34+ was significantly reduced (p-adjusted<0.05, from 55% CON to 25% IR limb), and a subpopulation of macrophages type 2 expressing Ccr2+ was substantially increased at 56-days post-IR compared to CON (p-adjusted<0.05, from 11.19% CON to 43.06% IR limb). Genes related to fibroblast proliferation were up-regulated in FAPs at 24-hours post-IR, and a fibrotic phenotype persisted in FAPs at 56-days post-IR (Differentially expressed genes (DEGs), p-adjusted<0.05). A conserved Cdkn1a signature was observed in all cells post-IR (DEGs, p-adjusted<0.05) and inflammatory signalling mediators such as SPP1, TNF-α, and PARs were upregulated in the IR-limb at 56-days (DEGs, p-adjusted p < 0.05). Intercellular communication analysis revealed FAPs as the primary contributor of extracellular matrix and target of TGF-β signalling at both 24-hours and 56-days post-IR (DEGs, p-adjusted<0.05). CONCLUSIONS: Radiation depletes deep quiescent MuSCs, induces a conserved senescent transcriptomic profile across all muscle mononuclear cells, and increases pro-fibrotic signaling, particularly in FAPs. This work provides novel targets for reducing the long-term late effects of radiation in skeletal muscle. Natural Sciences and Engineering Research Council of Canada (RGPIN-2017-04320)
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».