A role for leucine-rich, glioma inactivated 1 in regulating pain sensitivity
Notice bibliographique
Résumé
Neuronal hyperexcitability is a key driver of persistent pain states, including neuropathic pain. Leucine-rich, glioma inactivated 1 (LGI1) is a secreted protein known to regulate excitability within the nervous system and is the target of autoantibodies from neuropathic pain patients. Therapies that block or reduce antibody levels are effective at relieving pain in these patients, suggesting that LGI1 has an important role in clinical pain. Here we have investigated the role of LGI1 in regulating neuronal excitability and pain-related sensitivity by studying the consequences of genetic ablation in specific neuron populations using transgenic mouse models. LGI1 has been well studied at the level of the brain, but its actions in the spinal cord and peripheral nervous system are poorly understood. We show that LGI1 is highly expressed in dorsal root ganglion (DRG) and spinal cord dorsal horn neurons in both mouse and human. Using transgenic mouse models, we genetically ablated LGI1, either specifically in nociceptors (LGI1fl/Nav1.8+) or in both DRG and spinal neurons (LGI1fl/Hoxb8+). On acute pain assays, we found that loss of LGI1 resulted in mild thermal and mechanical pain-related hypersensitivity when compared with littermate controls. In LGI1fl/Hoxb8+ mice, we found loss of Kv1 currents and hyperexcitability of DRG neurons. LGI1fl/Hoxb8+ mice displayed a significant increase in nocifensive behaviours in the second phase of the formalin test (not observed in LGI1fl/Nav1.8+ mice), and extracellular recordings in LGI1fl/Hoxb8+ mice revealed hyperexcitability in spinal dorsal horn neurons, including enhanced wind-up. Using the spared nerve injury model, we found that LGI1 expression was dysregulated in the spinal cord. LGI1fl/Nav1.8+ mice showed no differences in nerve injury-induced mechanical hypersensitivity, brush-evoked allodynia or spontaneous pain behaviour compared with controls. However, LGI1fl/Hoxb8+ mice showed a significant exacerbation of mechanical hypersensitivity and allodynia. Our findings point to effects of LGI1 at the level of both the DRG and the spinal cord, including an important impact of spinal LGI1 on pathological pain. Overall, we find a novel role for LGI1 with relevance to clinical pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».