Single versus repeated intravenous oncolytic reovirus infusions: Implications for immune modulation and rationalised scheduling of therapy in hepatocellular carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Scheduling of oncolytic virus (OV) therapy has never been correlated with immunological /clinical response. In hepatocellular carcinoma (HCC) patients, where background liver is frequently chronically injured, repeated dosing may have deleterious implications, resulting in off-target immune-mediated damage, thereby tipping the balance between favourable clinical response and hepatotoxicity. Elucidation of the optimum dosing regime is paramount to ensure therapy, whilst limiting damage to background liver. We expand upon our experience in neoadjuvant OV therapy to compare immunological responses from single versus repeated doses of reovirus in cancer patients. The impact of OV on HCC outcomes was examined in vivo following a high-fat diet or induced liver fibrosis in the context of abnormal background liver. Furthermore, we assess the potential immune-mediated toxicity of single versus multiple virus infusions in combination with PD-1/PD-L1 blockade. Data indicate that a single dose of reovirus is equivalent or superior to repeated doses in achieving: (a) induction of an inflammatory cytokine/chemokine response; (b) peripheral blood immune cell activation; (c) migration of activated CD8+ CTLs. Repeated doses on consecutive days do not improve the amplitude of immune response following virus infusion. Furthermore, without improving therapeutic efficacy, repeated viral dosing leads to an unwanted influx of activated T-cells into background liver, alongside elevated liver enzymes associated with aberrant liver function. A single dose of reovirus is as effective as multiple doses when combined with anti-PD-L1 therapy in limiting tumour growth and extending survival in vivo , whilst simultaneously avoiding undesirable toxicities in background liver, in the context of HCC. Novelty and Impact Statement In solid malignancies, the optimum dosing schedule of oncolytic virotherapy thus far has not been correlated with clinical or immunological response. In hepatocellular carcinoma, background liver is frequently injured and repeated viral infusions may have harmful repercussions, tipping the balance from favourable clinical response to further hepatotoxicity. Here, we provide pivotal data that elucidates a rationalised reovirus dosing regimen, with and without checkpoint inhibition, which ensures therapy whilst limiting damage to compromised background liver.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».