Results of ACCURACY: A phase 2 trial of AL101, a selective gamma secretase inhibitor, in subjects with recurrent/metastatic (R/M) adenoid cystic carcinoma (ACC) harboring Notch activating mutations (Notch <sup>mut</sup> ).
Notice bibliographique
Résumé
6046 Background: Notch signaling plays a key role in ACC tumorigenesis. Notch mut are found in ̃20% of ACC tumors, which are aggressive with a poor prognosis. Approved or standard therapies for relapsed/metastatic ACC are lacking, regardless of Notch status. Investigational drug AL101, a γ-secretase inhibitor, blocks Notch signaling and inhibits tumor growth in Notch mut patient-derived ACC xenografts. AL101 has clinical activity at 4 mg once weekly (QW) with a disease control rate (DCR) of 68% (15% partial response, (PR)) and appears to be well tolerated. An additional cohort of 42 patients was enrolled at 6 mg QW, and here we update the final results of the trial. Methods: ACCURACY is an open-label, multicenter phase 2 study of AL101 (4 and 6 mg intravenous QW) in subjects with R/M ACC with Notch1-4 mut (ASCO ‘19, Abstr TPS6098). Subjects required evidence of disease progression within 6 months of entry or newly diagnosed metastatic disease and an ECOG performance status of 0-1. The primary endpoint was overall response rate (ORR) by RECIST v1.1 (or modified MD Anderson bone criteria), as assessed by investigators. Secondary endpoints were ORR by central review, duration of response, and safety. The study provided ≥80% power to detect an increase of the ORR from 8% to 25% using a type I error of 5%. Results: A total of 82 subjects were enrolled in the study. The data cutoff date used was Oct 25, 2021. Most common (≥20%) treatment-related adverse events of all grades in the study were diarrhea (78%; grade 3 (gr3) 10%), fatigue (67%; gr3 6%), nausea (60%; gr3 7%). Pharmacokinetics (PK) and blood pharmacodynamics (PD) both displayed a dose dependent change in AL101 plasma concentration and modulation of Notch target gene expression (Hes1 and Hes4), respectively. Of the 77 evaluable subjects, there were 9 PRs (12%) and 44 SDs (57%) for a disease control rate of 69%. Conclusions: Investigational drug AL101 at both 4 and 6 mg QW appears to be well tolerable in Notch mut R/M ACC. Additional efficacy and PK/PD data will be presented Clinical trial information: NCT03691207. Disposition and baseline characteristics of subjects treated with AL101 a . 4 mg QW 6 mg QW Treated, n 45 37 Gender, n (%)MaleFemale 20 (44)25 (56) 24 (57)18 (43) Median age, years 50 59 Race, n (%)WhiteBlackAsianOther/not reported 31 (69)4 (9)2 (4)8 (18) 33(79)2 (5)1 (2)6 (14) Prior systemic therapy, n (%) 27 (60) 19 (51) Disease status at screening, n (%) b MetastaticLocal recurrenceTreatment naïve and metastatic 42 (93)15 (33)4 (9) 36 (86)11 (28)6 (14) Most common sites of metastases, n (%) b LungBoneLiver 22 (49)13 (29)8 (18) 22 (52)15 (36)13 (31) QW=once weekly. a Data cutoff Oct 25, 2021. b Subjects may select more than 1 category.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».