Genetic Risk of Axonal Neuropathy Following Infection
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Why some individuals experience severe neuropathy following infection is unknown. Nucleocytoplasmic trafficking (NCT) is an essential process in nucleated cells, and its disruption has been implicated in many neurodegenerative conditions including amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontotemporal dementia. Methods We performed genomic and clinical studies in 24 individuals from 12 families with acute onset axonal neuropathy. Genetic variants were characterized by thermal stability and enzymatic assays using recombinantly expressed protein. Protein localization was determined in patient fibroblasts using immunofluorescence following heat or oxidative stress. A humanized Drosophila model was generated to determine the effect of stress on in vivo function. Results We identified deleterious biallelic variants in human RCC1 , encoding a GTP exchange factor essential in maintaining Ran GTPase-dependent NCT function. Clinical presentations ranged from a rapidly progressive, fatal axonal neuropathy with encephalopathy to a mild motor neuropathy resulting in impaired walking. In most patients (n=22/24), neurological presentation was secondary to infection, resulting in prior diagnosis of Guillain-Barré syndrome (GBS) in 13. The efficiency of cellular Ran GDP-GTP exchange and the thermal stability of Rcc1 protein was reduced by disease-associated variants. Heat shock or oxidative stress revealed defects in Ran nuclear localization, impaired NCT, and TDP-43 mislocalization in patient fibroblasts. Disease associated variants were unable to rescue the thermosensitive phenotype of a rcc1 deficient hamster cell line. RCC1 Drosophila models revealed a fatal intolerance to oxidative stress. Conclusion We describe a novel autosomal recessive acute onset axonal neuropathy triggered by infection caused by biallelic RCC1 variants, which mimics GBS and has important mechanistic overlap with ALS.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».