P14.02.B A MULTICENTER, RANDOMIZED, CONTROLLED TRIAL OF FOCUSED-ULTRASOUND-MEDIATED BLOOD-BRAIN BARRIER DISRUPTION PLUS SYSTEMIC PEMBROLIZUMAB FOR PATIENTS WITH NSCLC BRAIN METASTASES (LIMITLESS)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND The efficacy of systemic therapies for brain metastases (BM) is hindered by the blood-brain barrier (BBB), whose disruption is associated with improved systemic drug delivery. Low-intensity focused ultrasound (LIFU), combined with IV microbubble oscillators, leads to non-invasive disruption of BBB. This can potentially enhance intracranial drug delivery of systemically administered immune checkpoint inhibitors like pembrolizumab. Given that non-small lung cancer (NSCLC) remains the most common etiology behind BM, this randomized controlled trial (RCT) aims to evaluate the safety and efficacy of LIFU-mediated BBB disruption combined with systemic pembrolizumab for NSCLC BM. MATERIAL AND METHODS LIMITLESS is an ongoing, prospective, multicenter, parallel-arm, open-label RCT that randomizes patients with NSCLC BM on pembrolizumab monotherapy prescribed as per standard-of-care to LIFU plus pembrolizumab (arm 1) or pembrolizumab alone (arm 2) in a 2:1 ratio. Included patients have age ≥18 years, normal organ function, KPS ≥70, EGFR- and ALK-negative primary tumor, and ≤3 BM with ≥1 BM meeting measurable disease criteria as per RANO-BM. Patients on both arms receive standard-of-care therapy, while those on arm 1 also undergo LIFU before each dose of pembrolizumab (200 mg IV every 3 weeks). Patients undergo pre-treatment brain MRI, followed by IV administration of microbubbles for enhanced sonication effects. MR-guided BBB disruption is then performed using a transcranial 220 kHz LIFU device with real-time acoustic feedback-based power control for maintaining effective microbubble activation. Pembrolizumab is infused immediately after the sonication, and a repeat MRI is done 24-48 hours later to assessment to treatment effects. The primary study outcome is the overall objective response rate (ORR) at 6 months as assessed using RANO-BM criteria. Using a Bayesian design for power analysis, a superior ORR of 60% is assumed for the LIFU arm versus 30% in the control arm for a total sample size of N = 96, 64 participants in LIFU and 32 in the control arm, for 80% power using a two-sided chi-square test with an alpha of 0.05. For the upper-bound estimate, ORR of 45% in the LIFU arm and 30% in the control arm, the study needs N = 369 participants: 246 in LIFU arm and 123 in control arm. The secondary outcomes are best objective response rate and median time-to-response per treatment arm. Exploratory outcomes are median progression-free survival (PFS), overall survival (OS), median intracranial PFS, median extracranial PFS, and quality of life. RESULTS Patient enrollment commenced in 2022 and is ongoing. CONCLUSION Findings from this trial will be critical to overcoming the historic challenges presented by the BBB to efficacious CNS drug delivery (ClinicalTrials.Gov Registration: NCT05317858).
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,003 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,013 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».