GLOBAL COMPARATIVE ANTITHROMBIN-FIELD STUDY: IMPACT OF LABORATORY ASSAY VARIABILITY ON THE ASSESSMENT OF ANTITHROMBIN ACTIVITY MEASUREMENT
Notice bibliographique
Résumé
Fitusiran is an investigational, subcutaneous small interfering RNA therapeutic in development for hemophilia A and B, with and without inhibitors that aims to rebalance hemostasis by targeting antithrombin (AT) mRNA to lower AT levels and restore sufficient thrombin generation. To further enhance the benefit-risk profile of fitusiran, the revised AT-based dosing regimen was designed to target AT activity levels of 15-35%. The objective of this study was to evaluate and compare AT activity measurements in hemostasis laboratories using commercially available in vitro diagnostic AT activity assays across countries. AT immunodepleted and normal pooled plasma were mixed to generate 100%, 36%, 14% and 9% (IU/dL) AT activity levels, based on the Siemens Innovance® AT activity assay. Forty-eight Hemostasis Laboratories in 16 countries, blinded to AT activity levels, tested plasma samples in triplicates on three different days. Labs used their routine chromogenic AT activity assays, which evaluate the effectiveness of AT in inhibiting human or bovine factor IIa or Xa. Pre-defined acceptable recovery criteria was set at ± 20% of assigned value with intra-assay coefficient of variation (CV) < 20%. Siemens Innovance® AT (human FXa based) assay can reliably measure antithrombin across all activity levels (CV 20%) with the highest reproducibility at 14% and 36% (CV 10%). Siemens Berichrom® and STA® -Stachrom® (bovine IIa based) assays could reliably measure 100% and 36% samples but showed lab-to-lab variability for ≤ 15% AT activity. Siemens Berichrom® had a CV > 20% for 14% and 9% samples. For Stachrom®, only 8/12 labs reported a value for the 14% sample and all labs failed to measure the 9% sample. The HemosIL® (bovine FXa based) assay significantly underestimated AT activity levels ≤ 36%. Most labs using HemosIL® failed to report any values for 14% and 9% AT samples. Clear inference regarding rarely used AT assays (each N < 4) could not be made. This study provides important data regarding the performance of commercially available, regulatory cleared AT activity assays across a range of AT activity levels. Siemens Innovance® AT (human FXa) assay can reliably measure AT activity at clinical decision points of 15%–35% (CV 10%) and is recommended for fitusiran monitoring. This assay was used for all fitusiran phase 1,2,3 clinical trials for measuring AT activity. Berichrom® and Stachrom® (bovine FIIa) assays can only be used for fitusiran monitoring after extra validation for ≤ 15% AT (CV < 20%). HemosIL® (bovine FXa) assay significantly underestimates AT activity ≤ 36% and should not be recommended for fitusiran patient management.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».