Discovery of broad-spectrum bacterial polyamine detoxification inhibitors as potential antivirulence agents and antibiotic adjuvants
Notice bibliographique
Résumé
Abstract The alarming rise in antimicrobial resistance reinforces an urgent need for new antimicrobial strategies. Chemicals at infection sites, such as polyamines, often influence microbial virulence and antibiotic response. Polyamines are cationic small molecules overproduced by the host during infection, modulating immune responses—the ability of several pathogens to detoxify polyamines correlated with hypervirulence. We sought to uncover inhibitors of polyamine detoxification through a high-throughput whole-cell screen against the community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus USA300, identifying the polyamine analog OES2-0017. This inhibitor synergized with polyamines at the low micromolar range, inhibiting a polyamine detoxification spermine/spermidine acetyltransferase SSAT (SpeG) and another previously uncharacterized S. aureus SSAT (denoted PaiA Sa herein). OES2-0017 showed growth-inhibitory effects at higher concentrations, perturbing the bacterial membrane with no detectable effects against eukaryotic membranes at the same concentration range. OES2-0017 showed similar broad-spectrum activities against various Gram-positive and Gram-negative pathogens. OES2-0017 abolished the polyamine-mediated resistance to antibiotics, including vancomycin, in MRSA USA300, phenocopying the Δ speG mutant and suggesting its potential utility as an antibiotic adjuvant. OES2-0017 eradicated SpeG-expressing Salmonella Typhimurium inside murine macrophages, suggesting its potential as an antivirulence agent. Small-scale structure-activity relationship, eukaryotic toxicity, and enzymatic inhibition against the human SSAT (SAT1) assays identified analogs with higher bacterial enzyme specificity and no toxicity at the antimicrobial range. Our screen also uncovered additional inhibitors, including the catechol derivative isoproterenol (OES1-1087), showing a similar mode of action and activity as OES2-0017 but with lower potency. This study provides novel antimicrobial compounds with broad-spectrum activity and a novel mode of action for multidrug-resistant priority pathogens.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».