Chronic Knockout of the ETS Transcription Factor ERG Promotes Loss of Endothelial Cell Identity and Endothelial Cell Dysfunction in an Aortic Endothelial Cell Model Relevant For Atherosclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Background: The ETS transcription factor ERG is a key endothelial cell (EC) transcription factor.ERG represses vascular inflammation and is downregulated in chronic inflammatory diseases (eg, liver fibrogenesis, atherosclerosis).Previously, transient ERG knock-down has been associated with endothelial-mesenchymal transition (EndMT) and EC dysfunction; however, the mechanisms underlying EndMT and the EC dysfunction associated with chronic ERG loss have not been elucidated in an atherosclerosis-relevant model.We hypothesize that chronic ERG knockout (KO) in telomerase-immortalized human aortic ECs (telo-HAECs) induces EndMT and contributes to EC dysfunction underlying vascular dysregulation in atherosclerosis.Methods: TeloHAECs with CRIPSR/Cas9-mediated deletion of ERG were used.Chromatin accessibility and gene expression in ERG KO and wildtype (WT) teloHAECs were assessed using ATAC-seq (n ¼ 2) and RNA-seq (n ¼ 5-6).TOBIAS and diffTF were used to identify enriched motifs by footprinting (P < .05)and to profile TF activity (FDR < 0.05), respectively.ERG-mediated EC dysfunction was investigated using immunofluorescence (IF; n ¼ 3), Western blot (WB; n ¼ 3), and a timelapse migration assay (n ¼ 3).Results: There were w 21,000 differentially accessible chromatin peaks between ERG KO and WT ECs.Integrated analysis of chromatin accessibility and gene expression demonstrated increased activity of TGFb-SMAD and IL-1b signaling constituents and classical EndMT transcription factors.Loss of ERG downregulated EC genes (eg, CLDN5, TIE1) and protein expression (eg, CDH5, vWF) and upregulated mesenchymal genes (eg, ACTA2, FSP1) and protein distribution (eg, FN1, COL1A1).Investigation of EC-dysfunction phenotypes revealed increased migration and proliferation in ERG KO teloHAEC -with the percentage of Ki67 positive ECs increasing from 14% to 49% (P < .05;n ¼ 3).Conclusion: ERG KO in cultured aortic ECs markedly impacts chromatin accessibility and gene expression and induces EC identity loss, migration, and proliferation, providing mechanistic insight into the role of ERG in vascular dysfunction in atherosclerosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».