Defining Molecular Mechanisms in Antibody-Mediated Rejection Using Unbiased Proteomics in Donor-Specific Antibody-Positive and -Negative Recipients
Notice bibliographique
Résumé
Background: Kidney transplantation is the optimal treatment for patients with end-stage kidney disease. Unfortunately, many kidney allografts fail prematurely due to antibody-mediated rejection (AMR). AMR is caused by donor-specific antibodies (DSAs) against human leukocyte antigens (HLA) on the graft endothelium. DSAs may cause injury through endothelial activation, complement activation, or interactions with Fcγ receptors (FcγRs) on immune cells. Intriguingly, 30-60% of DSA-positive kidney allograft recipients never develop rejection, and 30-50% of patients that exhibit AMR do not have any detectable DSAs, suggesting the presence of unidentified contributors to the pathogenicity of AMR. Our goal is to define the molecular mechanisms of AMR and uncover these underlying contributors to injury. Methods: Indication biopsies from 115 patients with DSA+AMR, DSA-AMR, no rejection despite having DSAs (DSA+NR), and T cell mediated rejection (TCMR) were subjected to unbiased proteomics analysis using LC-MS/MS on Q-Exactive mass spectrometer. Significance between groups was established using ANOVA, with p<0.05 considered significant. Results: We analyzed the glomerular and tubulointerstitial compartments of each biopsy separately. Of the 1203 proteins quantified in the tubulointerstitium, 30 were significantly differentially expressed, and of the 628 quantified in the glomeruli 15 were significantly differentially expressed (ANOVA, p<0.05). Importantly, the expression of complement factors was increased in DSA-AMR tubulointerstitium when compared to DSA+AMR and DSA+NR. However, in the glomeruli complement proteins were dominant in DSA+ AMR. Furthermore, proteins downstream of FcγR activation and phagocytosis were increased in the glomeruli of DSA-AMR and DSA+AMR biopsies when compared to DSA+NR. In the tubulointerstitium, proteins implicated in phagocytosis were highest in DSA-AMR. Conclusion: The differential expression of complement proteins and proteins implicated in FcγR-mediated phagocytosis suggests distinct patterns of injury in the two kidney compartments and an unanticipated role of complement and phagocytosis in DSA-AMR.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».