Skeletal muscle from TBC1D4 p.Arg684Ter variant carriers is severely insulin resistant but exhibits normal metabolic responses during exercise
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Notice bibliographique
Résumé
In the Greenlandic Inuit population, 4% are homozygous carriers of a genetic nonsense TBC1D4 p.Arg684Ter variant leading to loss of the muscle-specific isoform of TBC1D4 and an approximately tenfold increased risk of type 2 diabetes1. Here we show the metabolic consequences of this variant in four female and four male homozygous carriers and matched controls. An extended glucose tolerance test reveals prolonged hyperglycaemia followed by reactive hypoglycaemia in the carriers. Whole-body glucose disposal is impaired during euglycaemic-hyperinsulinaemic clamp conditions and associates with severe insulin resistance in skeletal muscle only. Notably, a marked reduction in muscle glucose transporter GLUT4 and associated proteins is observed. While metabolic regulation during exercise remains normal, the insulin-sensitizing effect of a single exercise bout is compromised. Thus, loss of the muscle-specific isoform of TBC1D4 causes severe skeletal muscle insulin resistance without baseline hyperinsulinaemia. However, physical activity can ameliorate this condition. These observations offer avenues for personalized interventions and targeted preventive strategies. In Greenlandic Inuit, a TBC1D4 loss-of-function mutation increases type 2 diabetes risk by tenfold. Carriers show severe muscle insulin resistance, impaired glucose disposal and reduced muscle GLUT4, yet exercise mitigates these defects, offering potential for personalized lifestyle interventions.
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Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle