Machine learning model identifies genetic predictors of cisplatin-induced ototoxicity in CERS6 and TLR4
Notice bibliographique
Résumé
Cisplatin-induced ototoxicity remains a significant concern in pediatric cancer treatment due to its permanent impact on quality of life. Previously, genetic association analyses have been performed to detect genetic variants associated with this adverse reaction. In this study, a combination of interpretable neural networks and Generative Adversarial Networks (GANs) was employed to identify genetic markers associated with cisplatin-induced ototoxicity. The applied method, BRI-Net, incorporates biological domain knowledge to define the network structure and employs adversarial training to learn an unbiased representation of the data, which is robust to known confounders. Leveraging genomic data from a cohort of 362 cisplatin-treated pediatric cancer patients recruited by the CPNDS (Canadian Pharmacogenomics Network for Drug Safety), this model revealed two statistically significant single nucleotide polymorphisms to be associated with cisplatin-induced ototoxicity. Two markers within the CERS6 (rs13022792, p-value: 3 × 10 −4 ) and TLR4 (rs10759932, p-value: 7 × 10 −4 ) genes were associated with this cisplatin-induced adverse reaction. CERS6, a ceramide synthase, contributes to elevated ceramide levels, a known initiator of apoptotic signals in mouse models of inner ear hair cells. TLR4, a pattern-recognition protein, initiates inflammation in response to cisplatin, and reduced TLR4 expression has been shown in murine hair cells to confer protection from ototoxicity. Overall, these findings provide a foundation for understanding the genetic landscape of cisplatin-induced ototoxicity, with implications for improving patient care and treatment outcomes. • BRI-Net, a neural network model, computes feature importance and causality in genomic studies. • In children treated with cisplatin, BRI-Net revealed two significant biomarkers of ototoxicity. • CERS6 rs13022792 increases the risk of cisplatin hearing loss; TLR4 rs10759932 is protective. • CER6 rs13022792 is strongly associated with ceramide elevation, triggering apoptosis in the ear. • TLR4 rs10759932 is strongly associated with initiating inflammation in response to cisplatin.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».