Understanding and Predicting Ligand Efficacy in the μ-Opioid Receptor through Quantitative Dynamical Analysis of Complex Structures
Notice bibliographique
Résumé
The μ-opioid receptor (MOR) is a G-protein coupled receptor involved in nociception and the primary target of opioid drugs. Understanding the relationships among the ligand structure, receptor dynamics, and efficacy in activating MOR is crucial for drug discovery and development. Here, we use coarse-grained normal-mode analysis to predict ligand-induced changes in receptor dynamics with the Quantitative Dynamics Activity Relationship (QDAR) DynaSig-ML methodology, training a LASSO regression model on the entropic signatures (ESs) computed from ligand-receptor complexes. We train and validate the methodology using a data set of 179 MOR ligands with experimentally measured efficacies split into strictly chemically different cross-validation sets. By analyzing the coefficients of the ES LASSO model, we identified key residues involved in MOR activation, several of which have mutational data supporting their role in MOR activation. Additionally, we explored a contact-only LASSO model based on ligand-protein interactions. While the model showed predictive power, it failed at predicting efficacy for ligands with low structural similarity to the training set, emphasizing the importance of receptor dynamics for predicting ligand-induced receptor activation. Moreover, the low computational cost of our approach, at 3 CPU s per ligand-receptor complex, opens the door to its application in large-scale virtual screening contexts. Our work contributes to a better understanding of dynamics-function relationships in the μ-opioid receptor and provides a framework for predicting ligand efficacy based on ligand-induced changes in receptor dynamics.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».