Duality in disease: How two amino acid substitutions at actin residue 312 result in opposing forms of cardiomyopathy
Notice bibliographique
Résumé
Two common types of cardiovascular disease are hypertrophic cardiomyopathy (HCM) and dilated cardiomyopathy (DCM) which occur from changes to sarcomere contractile mechanisms and activity. Actin amino acid substitutions R312C and R312H have been found in HCM and DCM patients, respectively. Previously, we observed that R312C/H variants display both hyperactivity and hypoactivity in vitro, contradicting traditional characterizations of HCM- and DCM-causing variants. Here, we further characterized R312C/H actin variants in vitro and conducted in silico modeling to better understand the mechanisms differentiating HCM and DCM. Our results suggest that R312C/H substitutions cause structural changes that differentially impact actomyosin activity. A gradient of altered interactions with regulatory proteins troponin, tropomyosin, and the C0C2 domains of myosin-binding protein C was also observed, influencing the accessibility of active and inhibitory conformations of these proteins. The results presented here support our previous suggestion of a gradient of factors that differentiate between HCM and DCM. Further characterization of HCM- and DCM-causing actin variants using in vitro and in silico methods is required for better understanding cardiomyopathy and improving clinical outcomes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».