Role of hypusine signaling in idiopathic pulmonary fibrosis
Notice bibliographique
Résumé
Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a progressive and fatal disease. Co-morbid pulmonary hypertension (PH) is common in patients with IPF and contributes to a worse clinical prognosis. Exaggerated resistance to apoptosis, enhanced proliferation and excessive extracellular matrix (ECM) deposition are key endophenotypes observed in both lung fibroblasts (LFs) and pulmonary artery smooth muscle cells (PASMCs) from IPF patients resulting in the development and perpetuation of fibrotic scarring and vascular obliteration. Eukaryotic translation initiation factor 5A (eIF5A) is known to facilitate translation of mRNAs with oncogenic proprieties and containing consecutive proline residues. Strikingly, eIF5A is the only protein that contains the post-translational modification hypusine, which is required for its function. Hypusine formation is catalyzed by the sequential actions of Deoxyhypusine synthase (DHPS) and Deoxyhypusine hydroxylase (DOHH). We hypothesized that hypusine signaling is increased in IPF and promotes parenchymal and vascular remodeling. We demonstrated that DHPS, DOHH, total and hypusinated forms of eIF5A are overexpressed in lungs and isolated LFs of IPF patients and animal models (bleomycin (BLM)-treated mice, BLM+MCT-treated rats). We found that pharmacological inhibition of DHPS (GC7) reduced IPF-LF and IPF-PASMC survival and proliferation (Annexin V, Ki67, EdU incorporation), activation (aSMA, FN, COL1) and migratory capacity (scratch-wound and transwell assays). GC7 or genetic deletion of DHPS reduced TGFb1-induced activation of control LFs (Survivin, aSMA and COL1). Inhibition of DHPS improved fibrosis in human IPF-PCLS. Our data show that hypusine signaling may represent a new therapeutic target in IPF.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».