EXTH-36. SHIFTING FROM EPIGENETICS TO THE EPICHAPEROME: HSP90 AS A THERAPEUTIC TARGET FOR H3K27M DIFFUSE MIDLINE GLIOMA (DMG)
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Diffuse midline gliomas (DMG) are lethal pediatric brain tumours, the majority of which have truncal histone (H3K27M) mutations. To investigate cellular vulnerabilities of histone mutant cells we generated oligodendrocyte precursor cells (OPC) isogenic cell lines and performed a high-throughput synthetic lethality drug screen (2400 small molecules). This identified HSP90 inhibitors as a potential therapeutic option for H3K27M DMG. We hypothesize that epichaperome HSP90 inhibitors present a new therapeutic approach targeting multiple aspects of DMG oncogenicity. HSP90 inhibitors, PU-H71 and PU-HZ151, effectively reduced viability of DMG lines in vitro in the low nanomolar range and result in caspase mediated cell death (p<0.0001 1 uM, p<0.05 500 nM, n=6). PU-HZ151 treated mice had a survival benefit vs control mice injected with orthotopic DMG xenografts (p=0.0012). In diseased cells, activated HSP90 forms a scaffold defined as the epichaperome. To unravel the molecular mechanisms of epichaperome inhibition in DMG cells, we performed epichaperomics – a pull down of epichaperome HSP90 with co-chaperones and clients followed by LC-MS/MS analysis. We identified an interactome enriched with proteins involved in cell cycling, RAS/MAPK signaling, immune response, and metabolic reprogramming. Proteomic and phosphoproteomic profiling of DMG cells post-PU-HZ151 treatment provided insights into the direct downstream effects critical for maintaining DMG viability, identified functional vulnerabilities primed by epichaperome inhibition including downregulation of cell cycling, and upregulation of HSF1 mediated cellular response to stress. In silico screening and kinase enrichment analysis highlighted CSNK2A1 as a top active kinase in DMG cells following PU-HZ151 treatment. To enhance the therapeutic efficacy of epichaperome inhibition, we employed the CSNK2A1 kinase inhibitor, CX-4945, in combination with PU-HZ151, resulting in the effective ablation of DMG patient cells in vitro. These data highlight the potential of epichaperome inhibitors for DMG treatment, as they target multiple DMG oncogenic pathways.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».