EXTH-24. THERAPEUTIC TARGETING OF MISLOCALIZED NUCLEAR ENVELOPE PROTEINS IN<i>MYC</i>-DRIVEN GROUP 3 MEDULLOBLASTOMA
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Medulloblastoma (MB) is the most common, malignant pediatric brain tumour comprised of four distinct molecular subgroups (WNT, SHH, Group 3, and Group 4). A subset of Group 3 MB tumors harbors focal amplifications of the MYC oncogene (MYC-G3MB) and are particularly prone to tumour recurrence due to their highly proliferative nature linked to its embryonic stem cell-of-origin and programming. We discovered that LBR, an inner nuclear transmembrane protein, while present in all cells at the nuclear envelope (NE), is aberrantly presented to the cell surface in MYC-G3MBs. Transcriptomic profiling of publicly available datasets identified significant NE protein enrichment in MYC-G3MB compared to normal tissue and high expression during fetal development that dampens postnatally and in adult samples. Immunohistochemistry analysis of LBR on patient tumors was able to significantly prognosticate overall and progression free survival. Flow cytometry analysis identified LBR cell surface expression in MYC-G3MBs with low to no expression in human neural stem cells and other MB subgroups. High resolution microscopy of endogenously tagged LBR revealed cell surface presentation to be linked to ER-like vesicles that directly trafficked to the cell surface in MYC-G3MBs. Transcriptomic analysis of LBR cell surface positive and negative cells identified LBR to be linked to mitotic processes and mislocalization was significantly enriched following exposure to chemotherapy and radiation in vitro and in vivo. Therefore, we demonstrate that LBR is an ideal therapeutic target for patients facing treatment-refractory MB and have generated single domain antibodies (sdAb) to develop LBR-CAR T cells. Validation of LBR sdAbs demonstrate on-target binding and comparable affinity and avidity to commercial LBR antibodies. There is an undeniable paucity of targets for MB patients stemming from the lack of neoantigens and genomic aberrations in pediatric tumors. The preclinical development and validation of novel immunotherapeutic targets such as LBR provides alternative therapies for patients otherwise facing palliation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».