IMMU-13. TRANS-SPECIES STUDY OF IDH-MUTANT REPLICATION-REPAIR DEFICIENT HIGH-GRADE GLIOMAS (RRD-HGG) AND RESPONSE TO COMBINED TARGETED AND IMMUNOTHERAPY: AN IRRDC STUDY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND AND AIMS IDH-mutant gliomas comprise <10% of HGG in children. RRD-HGG comprise 5-10% of childhood HGG, demonstrate high mutation burden (TMB) and respond to immune-checkpoint inhibition (ICI). The impact of RRD within childhood IDH-mutant gliomas, and effective therapeutic options for these patients are not well-established. METHODS Clinical and multi-omic analyses were performed on IDH mut -RRD-HGG registered to the IRRDC and the Toronto glioma taskforce. Tumor development and genomic data were studied from a novel IDH mut -RRD-HGG immunocompetent mouse model. Outcome following ICI and targeted therapy were evaluated. RESULTS RRD was detected in >60% of childhood IDH mut -HGG. IDH1-mutations were detected in 20% of RRD-HGG. All patients with IDH mut -RRD-HGG (n=49) harboured germline variants in MMR genes (CMMRD: 65%, Lynch: 35%). Contrary to sporadic IDH mut -gliomas, >91% were WHO-grades 3/4. Diffuse/multifocal disease involving the frontal lobe was frequent. TMB (median: 28 mutations/Mb) was lower than IDH-wildtype RRD-HGG (p<0.05). POLE/POLD1 mutations were absent. TP53 and ATRX were frequent somatic hits. Copy number changes, particularly CDKN2A/2B loss, were common. IDH-mutation contributed to an immune-suppressed microenvironment, with lower CD8-T-cell infiltration (immunohistochemistry) and tumor-inflammation scores (transcriptome; p<0.05). A novel mouse model (Olig2-Cre+/Msh2LoxP/LoxP/LSL-Idh1R132H/+) demonstrated similar TMB, diffuse cerebral involvement, slower growth, and lesser immune infiltrates as compared with IDH-wildtype RRD-HGG models, and provided opportunity for therapeutic testing. RRD contributed to poor survival in IDHmut-gliomas (p<0.001). Despite hypermutation, ICI monotherapy resulted in inferior survival in IDH mut -RRD-HGG vs IDH-wildtype RRD-HGG (p<0.05). Five patients developed metachronous IDH mut -RRD-HGG while on anti-PD1 treatment for IDH-wildtype RRD-HGG, suggesting intrinsic ICI-resistance. Ivosidenib (IDH-inhibitor) demonstrated objective response in 4/8 IDH mut -RRD-HGG. Furthermore, for IDH mut -RRD-HGG on ICI treatment, the addition of ivosidenib prolonged survival at 12-months in comparison to those without IDH-inhibition (p=0.01) CONCLUSIONS Hypermutant RRD-HGG with IDH1;p.R132H harbour unique immuno-biology and do not respond to anti-PD1 monotherapy. The addition of IDH-inhibition demonstrated favourable responses, supporting need for evaluation of the combination in clinical trials.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».