STEM-17. THE UROKINASE RECEPTOR AS A NOVEL IMMUNOTHERAPEUTIC TARGET IN BRAIN CANCERS
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Glioblastoma (GBM) is the common malignant brain tumor in adults, accounting for approximately 15% of all CNS tumors, and 48.6% of malignant brain tumors, with a median survival of approximately 15 months. GBM is characterized by extensive inter- and intra-tumoral heterogeneity and an extremely immunosuppressive tumor microenvironment. Following Standard-of-Care surgical resection and chemoradiotherapy, patients inevitably relapse, at which point few therapeutic avenues exist, owing in part due to a lack of clinically relevant targets. Data from our target identification pipeline shows the urokinase plasminogen activator receptor (uPAR) is significantly upregulated at recurrence on putative GBM brain tumor initiating cells (BTICs), which are believed to drive de novo tumor formation, recurrence, and therapeutic resistance. uPAR plays an important role in the plasminogen activation system, and in the context of cancer, has been implicated in numerous pro-tumorigenic processes such as invasion, proliferation, and therapy resistance. We used CRISPR-Cas9 to genetically delete uPAR from our in-house patient-derived GBM cell lines, and found that knockout of uPAR in recurrent GBM cells significantly reduces various functional characteristics of BTICs in vitro. In our patient-derived mouse model of GBM, we found that knockout of uPAR significantly increases survival, and decreases tumor burden. Further, we generated novel anti-uPAR single domain antibodies (sdAbs) which specifically and efficiently bind uPAR at low nanomolar concentrations in vitro. We developed anti-uPAR CAR Ts using the binder sequence of the sdAbs, which showed potent cytotoxicity in vitro, and drastically reduced tumor burden and extended survival in vivo. Further, we identified uPAR as being highly expressed on brain metastases from multiple origins (lung-to-brain, melanoma-to-brain, etc.), and demonstrate that anti-uPAR CAR Ts effectively kill brain metastases in vitro, and significantly extend survival using in vivo brain metastasis models. From this work we believe uPAR to be a clinically relevant target in both recurrent GBM and brain metastases, and investigation into therapeutic strategies targeting uPAR-positive brain cancers should be explored further.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».