IMMU-12. TRANSLATING COMBINED PD1 AND LAG3 INHIBITION FROM PRECLINICAL MODELS TO PATIENTS WITH REFRACTORY, DNA REPLICATION REPAIR DEFICIENT (RRD) GLIOBLASTOMA: AN IRRDC STUDY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract BACKGROUND AND AIMS RRD-glioblastoma harbour high tumor mutation burden (TMB) and respond to anti-PD1 immune-checkpoint inhibition (ICI). However, not all respond, and the majority progress, highlighting the need for combinatorial therapies for sustained immune-surveillance. METHODS We performed transcriptomic analyses of human RRD-glioblastoma specimens for immune checkpoint expression, and accordingly, tested combined ICI in immunocompetent murine models. Based on these preclinical data, we treated refractory patients using a combination of anti-PD1+anti-LAG3 through single-patient trial/compassionate access. Complimentary immuno-genomic biomarker analyses including circulating tumor DNA (ctDNA) were performed to investigate mechanisms and track responses. RESULTS Human RRD-glioblastoma (n=80) demonstrated high LAG3 expression, providing a strong rationale for therapeutic targeting. We tested combined anti-PD1+anti-LAG3 inhibition in three immunocompetent RRD-glioblastoma murine models. In the anti-PD1-responsive (Nestin-CreMSH2LoxP/LoxP-POLES459F/+) model, anti-PD1+anti-LAG3 resulted in universal tumor response and superior survival to ICI-monotherapy. In the anti-PD1 resistant models (Mlh1-/-/NestinCre+/Trp53LoxP/LoxP and therapy-induced hypermutant ENU/Trp53-/- gliomas), anti-PD1+antiLAG3 improved survival, overcoming the lack of response to ICI-monotherapy. Biologically, high LAG3 expression and immune-exhaustion observed in CD8 T-cells after treatment with anti-PD1 was ablated following the addition of anti-LAG3. Serially transplanted, post-anti-PD1 treated tumors showed response, confirming, in-vivo, that resistance to anti-PD1 could be abrogated by anti-PD1+anti-LAG3. Seven children with refractory RRD-glioblastoma who had progressed after anti-PD1 treatment were treated using anti-PD1+anti-LAG3, resulting in objective radiological responses and prolonged ongoing survival. Tolerability was better than a previous study of combined CTLA4 and PD1 inhibition for similar patients. Paired immuno-genomic tumor analyses, serial blood flow-cytometry, T-cell receptor clonotype, and CSF ctDNA analyses provided novel insights into the mechanisms of immunological invigoration and first-in-human, radiological responses. CONCLUSIONS LAG3 is an effective target in refractory RRD-glioblastoma. Combined inhibition with anti-PD1 inhibition demonstrated radiological response, prolonged survival and manageable toxicities in patients, and unearthered mechanisms of immune-responses. The combination will now be tested in biomarker-driven clinical trials in RRD-glioblastoma and other immune-inflamed solid tumors.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».