Abstract 4136511: Targeting ATP Citrate Lyase: A Novel Therapeutic Strategy for Vascular Remodeling in Pulmonary Hypertension
Notice bibliographique
Résumé
Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a vascular remodeling disease characterized by a progressive obliteration of distal pulmonary arteries (PA), which is driven by a cancer-like pro-proliferative phenotype of smooth muscle cells (SMCs). A metabolic shift towards glycolysis and changes in the epigenetic landscape contribute to this abnormal phenotype. ATP Citrate Lyase (ACLY) is an enzyme that plays a role in promoting the Warburg effect, lipid synthesis, and chromatin remodeling in cancer. However, its role in PAH remains unknown. We hypothesized that ACLY is upregulated in PAH and supports the abnormal phenotype of PAH-PASMCs . Methods/Results: To investigate this hypothesis, we measured ACLY expression in human distal pulmonary arteries and isolated PASMCs from PAH patients (immunoblot/Immunofluorescence). We found increased expression and activation of ACLY in PAH-PASMCs, with preferential localization in the nucleus. Inhibition of ACLY using BMS-303141 or siACLY decreased PAH-PASMCs proliferation (Ki67/MCM2, PLK1, PCNA) and survival (Annexin V/SURVIVIN). ACLY inhibition also reduced glycolysis markers and increased mitochondrial respiration. Additionally, the inhibition of ACLY lowered cholesterol levels and lipid droplet accumulation in PAH-PASMCs. Further analysis showed that ACLY promotes nuclear acetyl-CoA production, leading to acetylation of specific histone proteins and GCN5-mediated transcriptional activation of genes involved in cell cycle progression. The transcription factor FOXM1 appeared to mediate this genetic signature. In vivo , pharmacological inhibition of ACLY using BMS-303141 significantly improved pulmonary vascular remodeling (Elastica Van Gieson staining, EVG) and right ventricular function (RVSP, mPAP, TAPSE, S-Wave, SV by echocardiography and right heart catheterization) in Su/Hx-challenged rats with established PAH. SMC-specific Acly K.O mice were protected against Su/Hx-induced PAH. Consistently, tamoxifen-induced SMC-specific Acly deletion improved hemodynamics parameters in Su/Hx mice. These therapeutic effects were associated with a reduced acetylation of H3K27 and H3K9 (IF). Ex vivo , inhibition of ACLY attenuated vascular remodeling (EVG) in human precision cut lung slices exposed to a growth factor cocktail. Conclusion: Our study reveals that ACLY plays a critical role in vascular remodeling in PAH and its pharmacological inhibition may represent a novel and attractive avenue as therapeutic treatment.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,007 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».