Abstract 4139367: A major uremic toxin indoxyl sulfate impairs macrophage efferocytosis and accelerates atherogenesis: a potential mechanism for cardiovascular risk in chronic kidney disease
Notice bibliographique
Résumé
Background: Chronic kidney disease (CKD) is a global burden with high unmet medical needs. Despite the availability of potent drugs such as statins, CKD patients have accelerated atherogenesis and succumb to vascular complications. Underlying mechanisms, however, remain unclear. Elevated levels of a major uremic toxin, indoxyl sulfate (IS), is an independent cardiovascular risk factor in CKD patients. Using a multi-layer systems approach followed by in vitro and in vivo experiments, we investigated the mechanisms by which IS accelerates atherogenesis. Methods&Results: Gene expression meta-analysis of microarray datasets of patients with atherosclerosis or CKD (CKD n=102; atherosclerosis n=136) implicated efferocytosis as a shared mechanism between two diseases (Fig. A and B). Impaired efferocytosis contributes to the development of high-risk atherosclerotic plaques. In vitro validation using live cell imaging demonstrated that clinically relevant concentration of IS (1mmol/L) suppressed efferocytosis of human primary macrophages (n=6 PBMC donors) (Fig. C). In in vivo experiments, daily IS administration (100 mg/kg/day, i.p.) for 4 weeks in hyperlipidemic Ldlr-/- mice caused expansion of %-necrotic core area (n=10/group, Fig. D), typical features of high-risk plaques. Multi-omic integration of global proteomics and transcriptomics of IS-treated human primary macrophages and Ldlr-/- mice atherosclerotic plaque further enriched efferocytosis-related signals and identified reduced growth arrest specific protein 6 (GAS6), a tethering molecule between macrophages and dying cells, as a potential key mediator. IS treatment decreased the expression levels of GAS6 in both human primary macrophages (n=14, Fig. E) and Ldlr-/- mice atherosclerotic plaque (n=6, Fig. F). Moreover, in vivo gain-of-function studies in macrophage-selective Gas6 knock-in mice demonstrated that Gas6 restored IS-induced defective efferocytosis in peritoneal macrophages (Fig. G and H). Conclusions: IS suppresses GAS6, impairs human macrophage efferocytosis, and accelerates experimental atherogenesis. Our findings provide molecular bases for the future development of new therapies for cardiovascular complications in CKD patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».