A lipidated peptide derived from the C-terminal tail of the vasopressin 2 receptor shows promise as a new $β$-arrestin inhibitor
Notice bibliographique
Résumé
$β$-arrestins play pivotal roles in seven transmembrane receptor (7TMR) signalling and trafficking. To study their functional role in the regulation of specific receptor systems, current research relies mainly on genetic tools, as few pharmacological options are available. To address this issue, we designed and synthesised a novel lipidated phosphomimetic peptide inhibitor targeting $β$-arrestins, called ARIP, which was developed based on the C-terminal tail (A343-S371) of the vasopressin V2 receptor. As the V2R sequence has been shown to bind $β$-arrestins with high affinity and stability, we added an N-terminal palmitate residue to allow membrane tethering and subsequent cell entry. Here, using BRET2-based biosensors, we demonstrated the ability of ARIP to inhibit agonist-induced $β$-arrestin recruitment on a series of 7TMRs belonging to class A (low stable associations with arrestins) or class B (high stability), with efficiencies that dependent on receptor type. In addition, we showed that ARIP was unable to recruit $β$-arrestins to the cell membrane by itself, and that it did not interfere with canonical G protein signalling. Molecular modelling studies also revealed that ARIP binds $β$-arrestins in the same way as V2Rpp, the phosphorylated peptide derived from the V2R C-terminal domain, and that replacing the p-Ser and p-Thr residues of V2Rpp with Glu residues does not alter the inhibitory activity of ARIP on $β$-arrestin recruitment. Importantly, ARIP exerted an opioid-sparing effect in vivo, as intrathecal injection of ARIP potentiated the analgesic effect of morphine in the tail-flick nociceptive model, a behavioural response consistent with $β$-arrestin genetic inhibition. ARIP therefore represents a promising pharmacological tool for investigating the fine-tuning roles of $β$-arrestins in 7TMR-driven pathophysiological processes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».