Monoclonal antibodies that block Roundabout 1 and 2 signaling target pathological ocular neovascularization through myeloid cells
Notice bibliographique
Résumé
Roundabout (ROBO) 1 and 2 are transmembrane receptors that bind secreted SLIT ligands through their extracellular domains (ECDs) and signal through their cytoplasmic domains to modulate the cytoskeleton and regulate cell migration, adhesion, and proliferation. SLIT-ROBO signaling regulates pathological ocular neovascularization, which is a major cause of vision loss worldwide, but pharmacological tools to prevent SLIT-ROBO signaling are lacking. Here, we developed human monoclonal antibodies (mAbs) against the ROBO1 and ROBO2 ECDs. One antibody that inhibited in vitro SLIT2 signaling through ROBO1 and ROBO2 (anti-ROBO1/2) also reduced ocular neovascularization in oxygen-induced retinopathy (OIR) and laser-induced corneal neovascularization (CNV) mouse models in vivo. Single-cell RNA sequencing of OIR retinas revealed that antibody treatment affected several cell types relevant to physiological and pathological angiogenesis, including endothelial cells, pericytes, and a heterogeneous population of myeloid cells. mAb treatment improved blood-retina barrier integrity and prevented pathological pericyte activation in OIR. SLIT-ROBO signaling inhibition prevented pathological activation of myeloid cells and increased neuroprotective myeloid populations normally seen in the developing retina. Microglia/infiltrating macrophage–specific ablation of Robo1 and Robo2 or knockout of the downstream effector phosphatidylinositol 3-kinase ( Pik3cg ) encoding PI3Kγ in both OIR and CNV models phenocopied anti-ROBO1/2 treatment, further demonstrating the key role of myeloid cells as drivers of ocular neovascular diseases. ROBO1/2 blocking antibodies may thus provide a promising strategy to combat inflammation in blinding eye diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».