Dynamic conformational equilibria in the active states of KRAS and NRAS
Notice bibliographique
Résumé
N relaxation dispersion NMR, hydrogen-deuterium exchange mass spectrometry (HDX-MS), and molecular dynamics simulations. In GMPPNP-bound KRAS and NRAS, we see the co-existence of two conformational states, corresponding to an "inactive" state-1 and an "active" state-2, as previously reported. The KRAS oncogenic mutations G12D, G12C and G12V only slightly affect this equilibrium towards the "inactive" state-1, with rank order wt < G12C < G12D < G12V. In contrast, the NRAS Q61R oncogenic mutation shifts the equilibrium fully towards the "active" state-2. Our molecular dynamics simulations explain this by the observation of a transient hydrogen bond between the Arg61 side chain and the Thr35 backbone carbonyl oxygen. NMR relaxation dispersion experiments with GTP-bound KRAS Q61R confirm a drastic decrease in the population of state-1, but still detect a small residual population (1.8%) of this conformer. HDX-MS indicates that higher populations of state-1 correspond to increased hydrogen-deuterium exchange rates in some regions and increased flexibility, whereas low state-1 populations are associated with KRAS rigidification. We elucidated the mechanism of action of a potent KRAS G12D inhibitor, MRTX1133. Binding of this inhibitor to the switch-2 pocket causes a complete shift of KRAS G12D towards the "inactive" conformation and prevents binding of effector RAS-binding domain (RBD) at physiological concentrations, by signaling through an allosteric network.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».