Skipping of Exon 20 in <i>EP300</i> : A Novel Variant Linked to Rubinstein–Taybi Syndrome With Atypical and Severe Clinical Manifestations
Notice bibliographique
Résumé
Rubinstein-Taybi syndrome (RSTS) is a rare autosomal dominant neurodevelopmental disorder linked to haploinsufficiency of CREBBP (RSTS1) and EP300 (RSTS2) genes. Characteristic features often include distinctive facial traits, broad thumbs and toes, short stature, and various degrees of intellectual disability. The clinical presentation of RSTS is notably variable, making it challenging to establish a clear genotype-phenotype correlation, except for specific variants which cause the allelic Menke-Hennekam syndrome. Trio exome analysis, data collection via networking and GeneMatcher platforms, transcript processing analysis, and DNA methylation profiling were performed. We identified two unrelated patients with de novo variants in EP300 (NM_001429.4: c.3671+5G>C; c.3671+5_3671+8delGTAA) predicted to cause in-frame exon 20 skipping, confirmed in one patient. In silico 3D protein modeling suggested that exon 20 deletion (comprising 27 amino acids) likely alters the structural conformation between the RING_CBP-p300 and HAT-KAT11 domains. Clinically, both patients displayed severe RSTS2-like clinical features, including autism spectrum disorder, speech delay, hearing loss, microcephaly, developmental delay, and intellectual disability, alongside ocular, respiratory, and cardiovascular abnormalities. Additionally, one patient developed early-onset colorectal cancer. DNA methylation profiling in Subject #1 confirmed RSTS but did not align with the specific episignatures for RSTS1 or RSTS2. We propose that skipping of exon 20 in EP300 is associated with a distinct form of Rubinstein-Taybi syndrome featuring clinical characteristics not fully aligning with RSTS1 or RSTS2. Our findings increase the understanding of RSTS genetic and molecular basis and stress the need for further research to establish definitive genotype-phenotype correlations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».